coenzima de vitamina B12 e seus compostos-modelo

vitamina B12 ou cianocobalamina foi isolado pela primeira vez como um fator anti-pernicioso da anemia. Há muito tempo fascina químicos por causa de sua estrutura complexa única e diversas atividades catalíticas. A vitamina B12 é biologicamente inactiva e as suas formas activas são conhecidas como coenzimas B12 ou cofactores que desempenham papéis importantes nas reacções enzimáticas essenciais relacionadas com ácido nucleico, proteínas e sínteses lipídicas. A vitamina B12 é produzida por microorganismo (bactérias/fungos) e esta é apenas vitamina que contém metal (cobalto). As plantas não produzem nem contêm vitamina B12 e as fontes de alimentos incluem ovos, carne, peixe, leite e outros produtos lácteos.

Lenhert e Crowfoot-Hodgkin em 1961 descobriram que a coenzima B12 contém um grupo adenosil ligado ao centro de cobalto por uma ligação directa de cobalto C, que indicou, pela primeira vez, a presença de uma ligação metal-carbono nos sistemas biológicos (Fig. 1). A ligação C Co-C na coenzima B12 é considerada uma das ligações σ-organocobalt mais estáveis alguma vez reportadas. Foi visto que, o sistema de ligando macrocíclico na vitamina B12, na verdade influencia e modifica significativamente as propriedades do cobalto, permitindo–lhe formar uma ligação Co-C altamente estável. Crowfoot-Hodgkin foi recompensado com o Prêmio Nobel de química (1964) para determinar o complexo de estado sólido da estrutura da vitamina B12 (juntamente com as estruturas de outras moléculas de significado biológico, como a penicilina e colesterol) utilizando a difração de raios X espectroscopia.

O conhecido B12 coenzimas/cofatores são alquil cobalamins (RCbl), que consiste de um complexo de cobalto tetrapyrrole macrocyclic ligante (corrin anel) com um pendente de nucleotídeos (intra-molecular vinculado 5,6-dimethylbenzimidazole) que ocupa os cinco coordenação local de uma octaédrica Co(III), e a sexta posição a ser ocupada por diferentes grupos R em diferentes cofatores, a metilcobalamina (MeCbl, R = CH3) e coenzima B12 (5′-deoxyadenosylcobalamin, AdoCbl, R = 5′-deoxyadenosyl). Na vitamina B12, a sexta posição é ocupada por um ligando CN (cianocobalamina, CNCbl, R = CN) e é uma espécie biologicamente inativa. O sistema de anel da Corrina nas coenzimas da vitamina B12 é aproximadamente planar e as cadeias laterais curtas (acetamida) estendem-se acima do plano do anel da Corrina, enquanto as cadeias laterais longas (propionamida) se estendem abaixo do plano do anel. Do ponto de vista químico, as cobalaminas de alquilo são estáveis e resistentes ao ácido, mas complexos de organocobalto termo e fotoabiliares. Os coenzimas da vitamina B12 apresentam elevada reactividade apenas na presença de apoenzimas correspondentes e a sua taxa de labilização da ligação Co–C pode ser aumentada por um factor 1013, o que indica que as alterações conformacionais das proteínas desempenham um papel importante na estabilidade e reactividade da ligação Co–C.

todas as reacções conhecidas de enzimas dependentes de B12 envolvem a produção e a quebra da ligação Co–C. Os diferentes modos de clivagem das ligações σ c-Co foram postulados para as duas coenzimas de vitamina B12, AdoCbl e MeCbl. Enzimas contendo adenosylcobalamin (AdoCbl) coenzima exigir o homolytic clivagem de Co–C bond, resultando na formação da espiga(II)alamin e 5′-deoxyadenosyl radical, por exemplo, isomerase e mutase enzimas que catalisam a intramolecular 1,2-deslocamento de um átomo de hidrogênio e um eletronegativos grupo.

a Metilcobalamina (MeCbl) é um cofactor no metiltransferase enzimas que requerem heterolytic clivagem de Co–C bond, deixando os dois elétrons no cobalto, que resulta a formação de metil carbocation e Co(I)alamin. Estas enzimas participam das reações de transferência de metila, por exemplo, metionina sintase. (Figo. 3).

a Vitamina B12 Coenzima Modelos

Após o trabalho pioneiro de Hodgkin, um grande número de organocobalt compostos têm sido relatadas e alguns destes compostos têm sido propostos como modelos de vitamina B12. G. N. Schrauzer and Kohnle in 1964 reported that the reaction of B12 coenzyme can be simulated with much simpler Co (III) complexes of the monoanionic dimetilglyoxima (dmgH), R group and B. (Fig. 4).

Aqui, R é um grupo orgânico σ-ligado ao cobalto, por exemplo, alquilos, e B é um neutro axial da base de dados de ligante trans Co–C bond, por exemplo, nucleotides, H2O, etc. Estes compostos foram nomeados como “cobaloximes” para enfatizar sua semelhança com cobalaminas. Numerosos cobaloximes com diferentes dioximes equatoriais e ligantes axiais (R E B) foram sintetizados para estudar o efeito da natureza estérica e eletrônica dos ligantes na estabilidade da ligação Co–C. Além disso, vários outros análogos de vitamina B12 foram sintetizados com uma variedade de ligantes do tipo Schiff-base, por exemplo, BAE e SALEN (figos. 5a e 5b). Complexos do tipo + (Fig. 5c) com um ligando tetradentato monoaniônico foi relatado por Costa, et al. Complexos de cobalto com porfirinas e ligantes macrocíclicos tetraaza (1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano) (Fig. 5d) também foram estudados como compostos modelo B12.

Cobaloxime como Melhor Modelo de Coenzima B12

Apesar de muitas modelo compostos são relatados, foi observado que a simples cobaloximes simular as reações de vitamina B12 coenzimas mais de perto. As dioximas equatoriais model the corrin ring of B12 coenzymes and crystallographic data available on cobalamins suggested the structural effects of change in axial R group are similar to those found in cobaloximes. Cálculos teóricos também mostraram uma estreita semelhança entre a cobalamina e as cobaloximes. A redução de dois elétrons da cobaloxima, produz Co (I), como super nucleófilo, que após a reação com CH3I dá . Esta reacção é muito semelhante à química da coenzima B12. Além disso, os estudos dos efeitos impostos por dioximas equatoriais e base axial sobre as propriedades da ligação Co–C dão uma visão da clivagem homólise e heterólise da ligação Co–C em coenzimas B12. Além destes, as cobaloximes podem ser facilmente sintetizadas por uma alquilação de um passo de Co (I), gerada in situ a partir de materiais de base facilmente disponíveis e baratos (dimetilglioxima e piridina), enquanto a maioria dos outros sistemas quelatos exigem a síntese de ligando seguido de complexação metálica.

It is easy to incorporate ligands with diverse properties into the alkyl cobaloxime and this cannot be introduced so readily into other model systems. Mais importante, as cobaloximes são o sistema ideal para determinação estrutural por espectroscopia NMR. Todas estas vantagens levaram a um estudo extensivo das propriedades dos cobaloximes para imitar as características dos coenzimas B12. No entanto, estudos recentes sobre as cobaloximes indicaram que estas ultrapassaram a sua relevância inicial como modelo B12. Eles adquiriram um campo de pesquisa independente por causa de sua rica química e aplicações versáteis como precursores em síntese orgânica e como catalisadores em várias reações de transformação orgânica, incluindo reações de polimerização.

1. Wikipedia and other online sources.
2. Introdução à vitamina B12: Link
3. Noble prize in chemistry 1964 Link
4. G. N. Schrauzer, Organocobalt chemistry of vitamin B12 model compounds (cobaloximes), Acc. Chem. Res.1968, 1497-103
5. aand in Vitamin B12 Model Compounds, Angew. Chem. 1976, 15 (7), 417-426
6. K. H. Reddy, Coordination compounds in Biology, Resonance, June 1999. Link
7. Synthesis of cobaloxime derivatives: Link