Cb1C deficiência é uma rara doença autossômica recessiva causada por mutações no MMACHC gene . É o erro inato mais comum do metabolismo da vitamina B12.
a proteína defeituosa de MMACHC causa níveis reduzidos de adenosilcobalamina (AdoCbl) e metilcobalamina (MeCbl), cofactores para as enzimas metilmalonil-CoA mutase e metionina sintase . MeCbl é necessária para a metilação intracitoplasmática da homocisteína na metionina pela metionina sintase. AdoCbl atua como um cofactor para a metilmalonil coenzima A mutase durante a transformação de l-metilmalonil-CoA em succinil-CoA. Assim, as marcas biológicas da doença de cblC são hiperhomocisteinemia com baixa metioninemia e acidúria metilmalônica (MMA) . Recomenda-se vivamente que, em caso de suspeita de deficiência de cblC, se iniciem investigações através de um doseamento da homocisteína plasmática total. Se a homocisteína total estiver elevada, devem ser colhidas amostras de plasma e urina para determinação de MMA, metionina, folato e vitamina B12 antes de iniciar o tratamento de emergência .
actualmente, 87 mutações são identificadas no gene MMACHC, do qual a mutação C. 271dupA é a mais frequentemente encontrada. Pacientes heterozigóticos parecem ter doença de início tardio. O fenótipo parece ser determinado pelas mutações menos deletérias . Nosso paciente, como outros pacientes com TMA de início tardio em deficiência de cblC, é heterozigótico com mutação C. 271dupA e mutação missense (C. 556G > A em nosso caso) .
Na maioria dos casos cblC doença ocorre durante o primeiro ano de vida, com graves fenótipo incluindo envolvimento neurológico, tais como microcefalia, convulsões, atraso no desenvolvimento, ataxia e hipotonia, anemia megaloblástica e/ou cardíacas, renais e oculares, perturbações.
insuficiência renal em deficiência de cblC é devido a TMA. A etiologia dos danos endoteliais neste cenário permanece em grande parte desconhecida . A hiperhomocisteinemia induz toxicidade endotelial vascular e alterações das propriedades antitrombóticas do endotélio. Curiosamente, hiperhomocisteinemia isolada (ou seja, sem hipometioninemia e/ou acidemia metilmalônica) não tem sido relatada para causar qualquer doença renal específica, além de tromboembolismo. Possivelmente, anomalias bioquímicas adicionais, tais como a acidemia metilmalônica e/ou deficiência de metionina são necessárias para desenvolver TMA . Estudos recentes também mostraram o papel do stress oxidativo (proteínas de choque térmico, ubiquitinas e proteínas envolvidas na Via da glutationa). O aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio desencadeia stress reticulum endoplásmico e apoptose .A doença de início tardio é observada em adolescentes e adultos jovens. É muitas vezes um diagnóstico desafiador, porque a insuficiência renal com hemólise é o único sinal da doença e trombopenia pode estar ausente neste contexto específico de TMA. Apenas alguns casos de CBLC de início tardio relacionados com cus foram relatados na literatura .
um relatório recente descreveu uma série de sete doentes com idades compreendidas entre os 6 e os 26 anos com AMT renal histologicamente comprovada no contexto de deficiência de cblC tardia . A análise histológica mostrou AMT glomerular e arteriolar em todos os doentes com trombos intravascular e intraglomerular . A histologia dos 7 pacientes foi comparada com a de 16 controles com TMA independente de deficiência de cblC: um aspecto vacuolado da membrana basilar glomerular e depósitos intensos de IgM da parede capilar glomerular foram, como em nosso paciente, mais marcados no caso de deficiência de cblC .
o tratamento da deficiência de cblC é baseado na suplementação contendo doses elevadas de vitamina B12, betaína e ácido fólico . Esta suplementação melhorou dramaticamente a função renal em nosso paciente, como em outros casos documentados.A peculiaridade do nosso paciente foi a associação da deficiência de cblC com a presença de anticorpos anti-factor h circulantes.
houve dois casos previamente notificados de deficiência de cblC e disfunção de via alternativa complementar. A primeira envolveu uma menina de 6 anos com microangiopatia trombótica causada pela Associação de deficiência de cblC e mutação heterozigótica de fator H . Ela foi tratada com trocas de plasma e terapia vitamínica, o que permitiu o desmame da diálise, mas foi seguida por insuficiência renal crônica persistente. O segundo paciente era um bebê de 6 meses de idade que tinha microangiopatia causada por deficiência de cblC . Apesar da terapia vitamínica, a evolução não foi favorável com a exigência de hemodiálise. O nível C3 do lactente diminuiu e suspeitou-se de uma disfunção alternativa associada à via do complemento. O Eculizumab foi iniciado apesar de não terem sido detectadas anomalias na via alternativa do complemento e de se ter atingido o desmame da diálise .Tanto quanto sabemos, este caso de deficiência de cblC associada ao anticorpo do fator H (FH) é o primeiro a ser documentado.
síndrome uremica atípica anti-FH associada ocorre predominantemente na infância . Uma forte associação tem sido observada entre autoanticorpos anti-FH e uma deleção homozigótica de CPHR1 e CPHR3, que codificam as proteínas relacionadas com FH 1 e 3 . Em nosso paciente, não foram observados sinais de ativação do complemento no plasma, o nível antigênico CFH plasmático foi normal e não foram encontradas anomalias nos genes CFH, CFI, CFB, MCP e C3. O doente transportou duas cópias dos genes CPHR1-CPHR3.Anomalias da via alternativa do complemento podem coexistir com deficiência de cblC através de um mecanismo duplo.
em nosso paciente, o resultado melhorou drasticamente com a terapia vitamínica e eculizumab. O tratamento com Rituximab foi prescrito para o tratamento dos anticorpos anti-factor H. No nosso doente, esta estratégia permitiu que o desmame do eculizumab após níveis de anticorpos anti-factor H fossem < 1000 UA/mL.A deficiência de cblC é uma causa de microangiopatia mesmo no adulto jovem e pode ser revelada por insuficiência renal isolada na ausência de trombopenia. A sua incidência é provavelmente subestimada e a homocisteína deve ser medida em doentes com aHUS . A AMT com envolvimento renal pode ter uma combinação complexa de factores de risco, incluindo o autoanticorpo anti-FH na presença de deficiência de cblC.