2.5.1 5-HT2 e bloqueio do receptor D2
Um exame de clozapina relativa de afinidades para 5-HT2 e receptores D2 mostra o ex-ser maior que o segundo (Tabela 4), sugerindo que, na clínica doses produzindo o grau de bloqueio D2 previsto pelos estudos da correlação de, por exemplo, Creese e colaboradores (1976), a maioria, se não todos, central 5-HT2 receptores devem ser bloqueadas. A relevância desta situação foi considerada pela primeira vez em relação à responsabilidade EPS aguda, estudos pré – clínicos tendo indicado uma interacção entre mecanismos dopaminérgicos e serotoninérgicos em relação à indução ou alívio da catalépsia-um possível correlato animal de EPS agudos induzidos pelos neurolépticos no homem. A situação aqui é equívoca, alguns estudos indicam um papel contributivo para a serotonina na produção de catalepsia (Carter & Pycock, 1977; Balsara et al., 1979), outros que não encontraram influência na catalépsia induzida por neurolépticos após tratamento com P-clorofenilalanina (Sarnek & Baran, 1975), metergolina (Vidali & Fregnan, 1979) ou o antagonista selectivo 5-HT2 ketanserina (Amt et al., 1986). Além disso, os neurolépticos clássicos relacionados com a clozapina, como a clotiapina e a loxapina, que apresentam elevada afinidade para os receptores 5-HT2 (Quadro 4), deverão apresentar uma redução da responsabilidade EPS em comparação com outros neurolépticos, se esta hipótese fosse válida.
outros trabalhadores (Meltzer et al., 1989) adoptaram uma abordagem diferente da questão 5-HT2, empregando análises multivariadas de Dados in vitro de ligação aos receptores para distinguir entre neurolépticos clássicos e não clássicos. Isto levou-os a concluir que uma classificação razoavelmente precisa pode ser feita com base em razões de afinidade do receptor 5-HT2:D2, com maior 5-HT2 do que a atividade de bloqueio D2 sendo um requisito para a atipicalidade. Embora isto pareça resolver a questão, por exemplo, da natureza clássica da clotiapina (sem separação entre a actividade de bloqueio 5-HT2 e D2), este tipo de abordagem também é criticável. Isso decorre de (1) a inclusão de várias organizações não-neurolépticos, na classificação e análise, (2) insuficiente clínica feedback de vários outros compostos para justificar a sua designação como atípico agentes, (3) a possibilidade de que alguns dos receptores afinidades estabelecidas in vitro, não refletem a compostos’ absoluto ou relativo atividades nesses sites in vivo (Andersen et al., 1986; Leysen et al., 1988) e (4) a classificação incorrecta do agente indutor do EPS amoxapina (uma forma desmetilada da loxapina neuroléptica clássica) como neuroléptico atípico, nesta base. Além disso, se downregulation da cortical, 5-HT2 receptores após aguda, subaguda ou crônica, de administração é tomado como um reflexo de uma droga a interação funcional com este receptor in vivo, os mesmos trabalhadores têm mostrado que há sobreposição suficiente entre a clozapina e vários clássicos neurolépticos (Matsubara & Meltzer, 1989) para mais uma pergunta a contribuição de 5-HT2 bloqueio para a sua atípico EPS perfil. Os estudos clínicos relativos a esta hipótese ainda são raros, embora o antagonista selectivo 5-HT2 ritanserina tenha sido notificado para reduzir os sintomas extrapiramidais em doentes a receber neurolépticos clássicos (Bersani et al., 1986). No entanto, este estudo foi de natureza aberta, a gravidade inicial do EPS foi apenas ligeira a moderada e as maiores melhorias ocorreram em relação ao tremor e acatísia, em vez de rigidez e acinésia.Embora a contribuição do bloqueio dos receptores 5-HT2 da clozapina para a sua baixa responsabilidade EPS esteja aberta ao debate, pode haver uma melhor base para considerar esta acção em relação aos seus efeitos benéficos nos sintomas negativos. Assim, vários estudos relataram depleção de serotonina para resultar em uma melhoria desta classe de sintomas (Casacchia et al., 1975; de Lisi et al., 1982; Stahl et al., 1985), e há relatos de resultados semelhantes após tratamento com antagonistas selectivos 5-HT2 (Reyntjens et al., 1986). Estas conclusões, juntamente com indicações claras de que a clozapina influencia a função central 5-HT no homem (Ackenheil, 1989), apoiam a afirmação de que o antagonismo do 5-HT2 da droga poderia ter um impacto positivo neste aspecto do seu perfil atípico. Por outro lado, este facto parece mais uma vez ter de ser associado a apenas um bloqueio D2 fraco, a fim de explicar a incapacidade da loxapina e da clotiapina para apresentar actividade semelhante à clozapina a este respeito.
experiência clínica com o agente antipsicótico recentemente introduzido risperidona (Janssen et al., 1988), que mostra uma afinidade relativa semelhante para os receptores 5-HT2 e D2 como a clozapina, espera-se também que esclareça mais a contribuição do bloqueio da serotonina para a actividade neuroléptica atípica.