grupo farmacoterapêutico: inibidores da agregação plaquetária, expt. heparina, Código ATC: B01AC-04. O Clopidogrel é um pró-fármaco, um dos quais é um inibidor da agregação plaquetária. O Clopidogrel tem de ser metabolizado pelas enzimas do CYP450 para produzir o metabolito activo que inibe a agregação plaquetária. O metabolito activo do clopidogrel inibe selectivamente a ligação do difosfato de adenosina (ADP) ao seu receptor plaquetário P2Y12 e a subsequente activação mediada pelo ADP do complexo glicoproteína GPIIb/IIIa, inibindo assim a agregação plaquetária. Devido à ligação irreversível, as plaquetas expostas são afectadas pelo resto da sua vida útil (aproximadamente 7-10 dias) e a recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa consistente com a rotação das plaquetas. A agregação plaquetária induzida por agonistas que não ADP é também inibida pelo bloqueio da amplificação da activação plaquetária através da libertação de ADP.
uma vez que o metabolito activo é formado pelas enzimas do CYP450, algumas das quais polimórficas ou sujeitas a inibição por outros medicamentos, nem todos os doentes terão inibição plaquetária adequada.Efeitos farmacodinâmicos
doses repetidas de 75 mg por dia produziram uma inibição substancial da agregação plaquetária induzida pelo ADP desde o primeiro dia .; esta situação aumentou progressivamente e atingiu o estado estacionário entre o dia 3 e o dia 7. No estado estacionário, o nível médio de inibição observado com uma dose de 75 mg por dia situava-se entre 40% e 60%. A agregação plaquetária e o tempo de hemorragia voltaram gradualmente aos valores basais, geralmente nos 5 dias após a interrupção do tratamento.
a eficácia e segurança clínicas
a segurança e eficácia do clopidogrel foram avaliadas em 5 estudos em dupla ocultação envolvendo mais de 88. 000 doentes.: o estudo CAPRIE, uma comparação de clopidogrel para o ASA, e a CURA, CLAREZA, compromisso e ACTIVE-A estudos comparando o clopidogrel ao placebo, ambos os medicamentos em associação com a ASA e outros a terapia padrão.
Recente de infarto do miocárdio (im), o recente acidente vascular cerebral ou doença arterial periférica estabelecida
O estudo CAPRIE incluído 19,185 pacientes com atherothrombosis como manifestado pela recente de infarto do miocárdio (<35 dias), recentes avc isquémico (entre 7 dias e 6 meses) ou doença arterial periférica estabelecida (PAD). Os doentes foram aleatorizados para clopidogrel 75 mg/dia ou para ácido acetilsalicílico 325 mg/dia, sendo seguidos durante 1 a 3 anos. No subgrupo do enfarte do miocárdio, a maioria dos doentes recebeu ácido acetilsalicílico nos primeiros dias após o enfarte agudo do miocárdio.
Clopidogrel reduziu significativamente a incidência de novos acontecimentos isquémicos (objectivo combinado de enfarte de miocárdio, acidente vascular cerebral isquémico e morte por acidente vascular) quando comparado com o ácido acetilsalicílico. Na análise da intenção de tratar, foram observados 939 acontecimentos no grupo do clopidogrel e 1020 acontecimentos no grupo do ácido acetilsalicílico (redução do risco relativo (RRR) de 8, 7%; p=0.Este facto corresponde, para cada 1.000 doentes tratados durante 2 anos, a 10 doentes adicionais que foram prevenidos de um novo acontecimento isquémico. Análise da mortalidade total, como uma segunda extremidade não mostram qualquer diferença significativa entre o clopidogrel (5.8%) e ASA (6.0%).
Em uma análise de subgrupo por qualificação condição (enfarte do miocárdio, avc isquémico e PAD) o benefício parecia ser mais forte (atingir nível de significância estatística p=0,003) em pacientes matriculados devido a PAD (especialmente aqueles que também tinha uma história de infarto do miocárdio) (RRR = 23.7%; CI: 8.9 a 36,2) e fracos (não significativamente diferente da ASA) em pacientes com avc (RRR = 7.3%; IC: -5.7 para 18,7 ). Em pacientes que foram recrutados para o estudo sobre a base única de uma recente infarto do miocárdio, o clopidogrel foi numericamente inferior, mas não estatisticamente diferentes de ASA (RRR = -4.0%; IC: -22.5 11.7 ). Além disso, uma análise de subgrupo, por idade, sugeriu que o benefício do clopidogrel em doentes com mais de 75 anos fosse inferior ao observado em doentes com ≤75 anos.Uma vez que o ensaio CAPRIE não foi desenhado para avaliar a eficácia em subgrupos individuais, não é claro se as diferenças na redução do risco relativo entre as condições de qualificação são reais ou resultado do acaso.
síndrome coronário agudo
o estudo CURE incluiu 12. 562 doentes com síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q), apresentando-se nas 24 horas seguintes ao início do episódio mais recente de dor no peito ou sintomas consistentes com isquémia. Os doentes necessitavam de alterações no ECG compatíveis com nova isquémia ou elevação das enzimas cardíacas ou troponina I ou T para, pelo menos, o dobro do limite superior normal. Os pacientes foram randomizados para clopidogrel (300 mg de carregamento dose seguido de 75 mg/dia, N=6,259) ou placebo (N=6,303), ambos em associação com a ASA (75-325 mg uma vez por dia) e de outras terapias. Os doentes foram tratados durante um ano. No CURE, 823 (6, 6%) doentes receberam terapêutica concomitante com antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa. Foram administradas heparinas em mais de 90% dos doentes e a taxa relativa de hemorragia entre o clopidogrel e o placebo não foi significativamente afectada pela terapêutica concomitante com heparina.
O número de doentes com o endpoint primário foi 582 (9.3%) no clopidogrel grupo tratado e 719 (11.4%) na tratados com placebo grupo, 20% de redução de risco relativo (CI de 95% de 10%-28%; p=0.00009) para o grupo tratado com clopidogrel (17% de redução do risco relativo quando os doentes foram tratados de forma conservadora, 29% quando submetidos a uma angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA) com ou sem stent e 10% quando submetidos a um bypass da artéria coronária (CABG)). Novos eventos cardiovasculares (desfecho primário) foram impedidas, com reduções de risco relativo de 22% (IC: 8.6, DE 33,4), 32% (IC: 12.8, 46.4), 4% (IC: -26.9, 26.7), 6% (CI: -33.5, 34.3) e 14% (IC: -31.6, 44.2), durante o 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 e 9-12 meses de estudo intervalos, respectivamente. Assim, para além dos 3 meses de tratamento, o benefício observado no grupo clopidogrel + Ácido acetilsalicílico não aumentou, enquanto que o risco de hemorragia persistiu (ver secção 4.4).
O uso de clopidogrel na CURA foi associado com uma redução na necessidade de terapia trombolítica (RRR = 43.3%; IC: 24.3%, 57,5%) e GPIIb/IIIa inibidores (RRR = 18.2%; IC: 6.5%, de 28,3%).
O número de doentes com co-desfecho primário (morte CV, MI, acidente vascular cerebral ou refratário ischaemia) foi 1,035 (16.5%) no clopidogrel grupo tratado e 1,187 (18.8%) no grupo tratado com placebo, uma redução do risco relativo de 14% (IC 95% de 6%-21%, p=0, 0005) para o grupo tratado com clopidogrel. Este benefício foi principalmente motivado pela redução estatisticamente significativa na incidência de em . Não foi observado efeito na taxa de hospitalização por angina instável.
os resultados obtidos em populações com características diferentes (por exemplo, angina instável ou enfarte de miocárdio sem onda Q, níveis de risco baixos a elevados, diabetes, necessidade de revascularização, idade, sexo, etc.) foram consistentes com os resultados da análise primária. Em particular, em uma análise post-hoc em 2,172 pacientes (17% da CURA total da população), que foram submetidos a colocação de prótese (Stent-CURA), os dados mostraram que o clopidogrel em comparação com o placebo, demonstrou uma significativa RRR de 26,2%, favorecendo clopidogrel para a co-desfecho primário (morte CV, MI, acidente vascular cerebral), e também um importante RRR de 23,9% para o segundo co-desfecho primário (morte CV, MI, acidente vascular cerebral ou refratário ischaemia). Além disso, o perfil de segurança do clopidogrel neste subgrupo de doentes não levantou nenhuma preocupação em particular. Assim, os resultados deste subconjunto estão em linha com os resultados globais do ensaio clínico.Os benefícios observados com o clopidogrel foram independentes de outras terapêuticas cardiovasculares agudas ou a longo prazo (tais como heparina/HBPM, antagonistas GPIIb/IIIa, medicamentos hipolipemiantes, beta-bloqueadores e inibidores da ECA). A eficácia do clopidogrel foi observada independentemente da dose de ácido acetilsalicílico (75-325 mg uma vez por dia).
em doentes com EM de elevação aguda do segmento ST, a segurança e eficácia do clopidogrel foram avaliadas em 2 Estudos, CLARITY e COMMIT, randomizados, controlados por placebo e duplamente cegos.
o ensaio CLARITY incluiu 3. 491 doentes no período de 12 horas após o início do enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST e planeado para terapêutica trombolítica. Pacientes receberam clopidogrel (300 mg dose de carga, seguido de 75 mg/dia, n=1,752) ou placebo (n=1,739), ambos em combinação com ASA (150 a 325 mg como dose de carga, seguido por 75 a 162 mg/dia), um agente fibrinolítico e, quando apropriado, a heparina. Os doentes foram seguidos durante 30 dias. O objectivo primário foi a ocorrência do composto de uma artéria ocluída relacionada com enfarte no angiograma pré-alta, ou morte ou enfarte do miocárdio recorrente antes da angiografia coronária. Para doentes que não foram submetidos a uma angiografia, o objectivo primário foi morte ou enfarte do miocárdio recorrente no dia 8 ou alta hospitalar. A população de doentes incluiu 19, 7% de mulheres e 29, 2% de doentes com idade ≥ 65 anos. Um total de 99,7% dos pacientes receberam fibrinolytics (fibrina específicos: 68.7%, sem fibrina específicos: 31.1%), 89.5% heparina, 78.7% beta-bloqueadores, 54.7% inibidores da ECA e 63% estatinas.
quinze por cento (15, 0%) dos doentes no grupo do clopidogrel e 21, 7% no grupo do placebo atingiram o objectivo primário, representando uma redução absoluta de 6.7% e 36% de redução da probabilidade a favor do clopidogrel (95% IC: 24, 47%; p < 0, 001), principalmente devido a uma redução nas artérias ocluídas relacionadas com o enfarte. Este benefício foi consistente em todos os subgrupos pré-especificados, incluindo idade e sexo dos doentes, localização do enfarte e tipo de fibrinolíticos ou heparina usados.
o ensaio commit de concepção factorial 2×2 incluiu 45. 852 doentes que apresentaram no prazo de 24 horas após o início dos sintomas da suspeita de enfarte do miocárdio com suporte a anomalias do ECG (ou seja, elevação do segmento ST, depressão do segmento ST ou bloqueio do ramo esquerdo). Os doentes receberam clopidogrel (75 mg/dia, n=22.961) ou placebo (n=22. 891), em associação com o ácido acetilsalicílico (162 mg/dia), durante 28 dias ou até à alta hospitalar. Os objectivos Co-primários foram a morte por qualquer causa e a primeira ocorrência de novo enfarte, acidente vascular cerebral ou morte. A população incluiu 27, 8% de mulheres, 58, 4% de doentes com idade ≥ 60 anos (26% ≥ 70 anos) e 54, 5% de doentes que receberam fibrinolíticos.
Clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de morte por qualquer causa em 7% (p=0, 029) e o risco relativo da Associação de um novo enfarte, acidente vascular cerebral ou morte em 9% (p=0.0, 5% e 0, 9%, respectivamente. Este benefício foi consistente em toda a idade, sexo e com ou sem fibrinolíticos, e foi observado nas primeiras 24 horas.A mudança de um inibidor mais potente do receptor P2Y12 para o clopidogrel em associação com a aspirina, após a fase aguda na SCA, foi avaliada em dois estudos aleatorizados, temáticos, patrocinados pelo investigador (SIS) e tropicais-SCA, com dados de resultados clínicos.
o benefício clínico proporcionado pelos inibidores mais potentes do P2Y12, ticagrelor e prasugrel, nos seus estudos principais está relacionado com uma redução significativa nos acontecimentos isquémicos recorrentes (incluindo trombose aguda e subaguda dos stent (ST), enfarte do miocárdio (em) e revascularização urgente). Embora o benefício isquémico tenha sido consistente ao longo do primeiro ano, observou-se uma maior redução na recorrência isquémica após SCA durante os dias iniciais após o início do tratamento. Em contraste, as análises pós – hoc demonstraram aumentos estatisticamente significativos do risco de hemorragia com os inibidores mais potentes da P2Y12, que ocorreram predominantemente durante a fase de manutenção, após o primeiro mês pós-SCA. TOPIC e TROPICAL-ACS foram projetados para estudar como mitigar os eventos hemorrágicos, mantendo a eficácia.
tópico (Timing of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
este ensaio aleatorizado, aberto incluiu doentes com SCA que necessitavam de ICP. Pacientes em tratamento com aspirina e um mais potente P2Y12 bloqueador e sem eventos adversos em um mês, foram designados para mudar a dose fixa a aspirina, além de clopidogrel (diminuiu dupla antiplaquetários terapia (DAPT)) ou a continuação de seu tratamento medicamentoso (inalterado DAPT).De um modo geral, 645 de 646 doentes com enfarte do miocárdio com STEMI ou enfarte do miocárdio com NSTEMI ou angina instável foram analisados (DAPT des-escalado (n=322); DAPT inalterado (n=323)). Foi realizado o acompanhamento ao fim de um ano para 316 doentes (98, 1%) no grupo de DAPT DESCALCULADO e 318 doentes (98, 5%) no grupo de DAPT inalterado. O seguimento mediano para ambos os grupos foi de 359 dias. As características da coorte estudada foram semelhantes nos 2 grupos.
O resultado primário, um composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral, de revascularização urgente, e BARC (Sangramento Pesquisa Acadêmica Consórcio) sangramento ≥2 em 1 ano pós-ACS, ocorreu em 43 pacientes (13.4%) no de-escalada DAPT grupo e em 85 pacientes (26.3%) no inalterado DAPT grupo (p<0.01). Esta diferença estatisticamente significativa foi motivada principalmente por menos acontecimentos hemorrágicos, sem diferença notificada em objectivos isquémicos (p=0.36), enquanto que a hemorragia BARC ≥2 ocorreu menos frequentemente no grupo DAPT des-escalado (4, 0%) versus 14, 9% no grupo DAPT inalterado (p<0, 01). Ocorreram acontecimentos hemorrágicos definidos como todos os BARC em 30 doentes (9, 3%) no grupo de DAPT des-escalado e em 76 doentes (23, 5%) no grupo de DAPT inalterado (p<0, 01).
SCA TROPICAL (testando a capacidade de resposta à inibição plaquetária no tratamento antiplaquetário crónico para síndromes coronárias agudas)
este ensaio aleatorizado, aberto incluiu 2.610 doentes com SCA biomarker-positivos após ICP bem sucedida. Os pacientes foram randomizados para receber prasugrel 5 ou 10 mg/d (Dias 0 e 14 anos) (n=1309), ou prasugrel 5 ou 10 mg/d (0-7 Dias), em seguida, diminuiu para clopidogrel 75 mg/d (Dias 8 e 14 anos) (n=1309), em combinação com ASA (<100 mg/dia). No dia 14, foi realizado o teste da função plaquetária (TFP). Os doentes apenas com prasugrel continuaram a tomar prasugrel durante 11, 5 meses.
os doentes des-escalados foram submetidos a testes de elevada reactividade plaquetária (HPR). Se a HPR for≥46 unidades, os doentes foram escalados de volta para prasugrel 5 ou 10 mg / d durante 11, 5 meses.; se a HPR< 46 unidades, os doentes continuaram com clopidogrel 75 mg/d durante 11, 5 meses. Assim, o braço de desescalamento guiado teve doentes a tomar prasugrel (40%) ou clopidogrel (60%). Todos os pacientes continuaram a tomar aspirina e foram seguidos por um ano.
o objectivo primário (a incidência combinada de morte CV, em, acidente vascular cerebral e grau de hemorragia BARC ≥2 aos 12 meses) foi atingido, mostrando não-inferioridade. Noventa e cinco doentes (7%) no grupo de Des-escalonamento guiado e 118 doentes (9%) no grupo controlo (p não-inferioridade=0, 0004) tiveram um acontecimento. As visitas de escalação de não resultar em um aumento do risco combinado de eventos isquêmicos (de 2,5%, o de-escalonamento de grupo vs 3,2% no grupo controle; p não-inferioridade=0.0115), nem na chave secundária de ponto de extremidade de BARC sangramento ≥2 ((a 5%), o de-escalonamento de grupo versus 6% no grupo controle (p=0,23)). A incidência cumulativa de todos os acontecimentos hemorrágicos (classe 1 a 5 de BARC) foi de 9% (114 acontecimentos) no grupo de desescalamento guiado versus 11% (137 acontecimentos) no grupo controlo (p=0, 14).
fibrilhação auricular
os estudos com W activo e a activo, ensaios separados no programa activo, incluíram doentes com fibrilhação auricular (AF) que tinham pelo menos um factor de risco para acontecimentos vasculares. Com base nos critérios de matrícula, os médicos inscreveram doentes em terapêutica activa-W se fossem candidatos a terapêutica com antagonistas da vitamina K (VKA) (como a varfarina). O estudo ACTIVE-A incluiu doentes que não podiam receber a terapêutica com VKA porque não eram capazes ou não queriam receber o tratamento.
o estudo com a acção W demonstrou que o tratamento anticoagulante com antagonistas da vitamina K foi mais eficaz do que com o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico.
O ATIVO-UM estudo (N=7,554) foi um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de estudo que comparou clopidogrel 75 mg/dia + ASA (N=3,772) para placebo + ASA (N=3,782). A dose recomendada para o ácido acetilsalicílico foi de 75 a 100 mg/dia. Os doentes foram tratados até 5 anos.
os doentes aleatorizados no programa activo foram aqueles que apresentavam AF documentada, ou seja,, quer FA permanente ou pelo menos 2 episódios intermitentes de AF nos últimos 6 meses, e tinha pelo menos um dos seguintes fatores de risco: idade ≥ 75 anos ou idade de 55 a 74 anos e o diabetes mellitus, exigindo terapia de droga, ou documentado anterior MI ou documentado doença arterial coronariana; tratados para hipertensão arterial sistêmica; antecedentes de acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório (AIT), ou não-CNS embolia sistêmica; disfunção ventricular esquerda com fração de ejeção ventricular esquerda <45%; ou documentado doença vascular periférica. A pontuação média do CHADS2 foi de 2, 0 (intervalo 0-6).
Os principais critérios de exclusão para pacientes foram documentadas úlcera péptica nos últimos 6 meses; antes de hemorragia intracerebral, significativa a trombocitopenia (contagem de plaquetas < 50 x 109/l); exigência de clopidogrel ou anticoagulantes orais (OAC); ou intolerância a qualquer um dos dois compostos.
Setenta e três por cento (73%) dos pacientes inscritos para o ACTIVE-UM estudo foram incapazes de levar AVK devido para o médico, avaliação de incapacidade para cumprir com INR (international normalizada ratio) de monitoramento, a predisposição para a queda ou trauma na cabeça, ou específicos de risco de sangramento; 26% dos pacientes, a decisão do médico foi baseado o paciente e a falta de vontade de tomar AVK. A população de doentes incluiu 41, 8% de mulheres. A Idade Média foi de 71 anos, 41, 6% dos doentes foram ≥75 anos. Um total de 23, 0% dos doentes receberam anti-arrítmicos, 52, 1% beta-bloqueadores, 54.6% inibidores da ECA e 25, 4% estatinas.
O número de pacientes que atingiu o endpoint primário (tempo para o primeiro ocorrência de acidente vascular cerebral, MI, não-CNS embolia sistêmica ou morte vascular) foi 832 (22.1%) no grupo tratado com clopidogrel + ASA e 924 (24.4%) no placebo + ASA grupo (redução de risco relativo de 11,1%; IC 95% 2,4% 19,1%; p=0,013), principalmente devido a uma grande redução na incidência de acidentes vasculares cerebrais. Traços ocorreu em 296 (7.8%) pacientes que receberam clopidogrel + ASA e 408 (10.8%) pacientes recebendo placebo + ASA (redução de risco relativo, de 28,4%; 95% CI, de 16,8% para 38.3%; p=0, 00001).
população Pediátrica
Em um aumento da dose estudo de 86 neonatos ou bebês de até 24 meses de idade em situação de risco para a trombose (PICOLO), clopidogrel foi avaliada em doses consecutivas de 0,01, 0,1 e 0,2 mg/kg em recém-nascidos e lactentes e 0,15 mg/kg apenas em recém-nascidos. A dose de 0, 2 mg/kg atingiu a inibição percentual média de 49, 3% (agregação plaquetária induzida por 5 µM de ADP), que foi comparável à dos adultos que tomaram Plavix 75 mg/dia.
Em um ensaio aleatório, duplo-cego, em paralelo do grupo de estudo (CLARINETE), 906 pacientes pediátricos (neonatos e lactentes) com cardiopatias congênitas cianóticas paliativo com um sistêmica-para-arterial pulmonar shunt foram randomizados para receber clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) ou placebo (n=439), junto com o concomitante de fundo de terapia até o momento da segunda fase da cirurgia. O tempo médio entre a paliação do shunt e a primeira administração do medicamento em estudo foi de 20 dias. Aproximadamente 88% dos doentes receberam concomitantemente ácido acetilsalicílico (intervalo de 1 a 23 mg/kg/dia). Não houve diferença significativa entre os grupos no objectivo primário composto de morte, trombose do shunt ou intervenção cardíaca relacionada antes dos 120 dias de idade após um acontecimento considerado de natureza trombótica (89 para o grupo clopidogrel e 90 para o grupo placebo) (ver secção 4.2). A hemorragia foi a reacção adversa notificada mais frequentemente tanto no grupo clopidogrel como no grupo placebo; no entanto, não houve diferença significativa na taxa de hemorragia entre os grupos. No seguimento a longo prazo deste estudo no domínio da segurança, 26 doentes com shunt ainda em funcionamento aos 1 ano de idade receberam clopidogrel até aos 18 meses de idade. Não foram detectadas novas preocupações de segurança durante este acompanhamento a longo prazo.Os ensaios com clarinete e PICOLO foram realizados utilizando uma solução constituída de clopidogrel. Num estudo de biodisponibilidade relativa em adultos, a solução constituída de clopidogrel demonstrou uma extensão semelhante e uma taxa de absorção ligeiramente mais elevada do principal metabolito circulante (inactivo), comparativamente ao comprimido autorizado.