Background
Benzodiazepines (BZD) are a very large family of central nervous system (CNS) medications. Este grupo consiste de diazepam, clordiazepóxido, flurazepam, clonazepam, midazolam e alprazolam. Algumas das marcas desta categoria, Valium®, Dalmane®, Librium®, Klonopin®, Xanax® e Versed®, já existem há muito tempo. Todas as BZDs são classificadas como substâncias regulamentadas do esquema IV, capazes de causar dependência, tolerância e abuso. Os efeitos tóxicos associados à exposição crónica são secundários à presença do fármaco e metabolitos e incluem depressão mental, ataxia, vertigens, tonturas, fadiga, diminuição da coordenação motora, confusão, desorientação e amnésia anterógrada. Efeitos paradoxais da excitação psicomotora, delírio e agressividade também ocorrem. Estes efeitos crónicos são mais comuns nos idosos, crianças e doentes com doença renal ou hepática.
Diazepam (Valium®), um derivado BZD, é o precursor desta família.; é muito conhecida por suas ações psicolépticas e ansiolíticas. É um sólido cristalino, muito ligeiramente solúvel em água, solúvel em álcool e muito solúvel em clorofórmio. É utilizado principalmente no tratamento de distúrbios de ansiedade, crises convulsivas e estado epiléptico. Enzimas hepáticas do citocromo P450 metabolizam o diazepam e muito pouco fármaco inalterado é eliminado na urina. A N-desmetilação hepática resulta na formação do metabolito activo desmetildiazepam (ou nordiazepam). Este metabolito é hidroxilado para formar oxazepam, que é conjugado com o glucuronido do oxazepam (o metabolito menor é o temazepam). As principais substâncias activas presentes no sangue são o diazepam e o desmetildiazepam. A excreção urinária do diazepam é principalmente sob a forma de sulfato e conjugado glucuronido, e é responsável pela maioria da dose ingerida. O Diazepam é excretado no leite materno em quantidades significativas e no suor em quantidades nanogram. Valium está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida ao diazepam, doentes pediátricos e doentes com miastenia gravis, insuficiência respiratória grave, insuficiência hepática grave, gravidez e síndrome da apneia do sono. O Diazepam não pode ser classificado como carcinogénico no ser humano (Grupo 3). Os efeitos adversos mais frequentemente encontrados são ataxia, euforia (3%, gel rectal), incoordinação (3%, gel rectal), sonolência, erupção cutânea (3%, gel rectal) e diarreia (4%, gel rectal).
clordiazepóxido (Librium®) é metabolizado extensivamente no fígado e tem uma semi-vida muito longa. Além de seu uso como um ansiolítico, também é usado em síndromes de abstinência de álcool. A lesão hepática provocada pela BZD deve-se provavelmente a um metabolito intermédio raramente produzido. Tal como com outros BZD, a terapêutica com clordiazepóxido não está associada a aumentos das transaminases séricas ou da fosfatase alcalina, e foram notificadas lesões hepáticas clinicamente aparentes deste BZD, mas são muito raras. A actividade ansiolítica típica dos BZDs é mediada pela sua capacidade de melhorar a inibição da transmissão sináptica mediada pelo ácido gama-aminobutírico (GABA) através da ligação ao receptor GABAA. O uso de clordiazepóxido nos Estados Unidos começou na década de 1960, e teve popularidade por muitos anos. Não é mais um BZD comumente prescrito, tendo sido substituído por outros BZDs com uma farmacocinética mais favorável, semi-vida e tolerância. Os efeitos secundários mais frequentes do clordiazepóxido estão relacionados com a dose e incluem sonolência, letargia, ataxia, disartria e tonturas. A tolerância desenvolve-se à maioria destes efeitos secundários e também aos efeitos ansiolíticos. Foram notificadas algumas mortes com doses superiores a 700 mg de clordiazepóxido.
Flurazepam (Dalmane®), também disponível sob a forma de cloridrato, está disponível em múltiplas formas genéricas e anteriormente sob a marca Dalmane®. O uso de flurazepam nos Estados Unidos começou em 1970 para o gerenciamento de curto prazo da insônia. Tal como o clordiazepóxido, o flurazepam era um medicamento extensivamente prescrito para o sono, mas já não tem a mesma popularidade. É um BZD administrado por via oral para o tratamento da insónia. A exposição ao Flurazepam não foi relatada como estando associada a aumentos das transaminases séricas ou da fosfatase alcalina; foram notificadas lesões hepáticas clinicamente aparentes do Flurazepam, mas são muito raras. O Flurazepam é extensivamente metabolizado no fígado para o seu metabolito activo, o qual é então excretado na urina. A atividade sedante e soporífica deste composto segue as regras BZD como descrito anteriormente. Flurazepam, está contra-indicado durante a gravidez (food and Drug Administration (FDA), categoria X). A segurança e eficácia do flurazepam em crianças com menos de 15 anos de idade não foram estabelecidas. The residual effects of a single dose are more prominent after diazepam, lorazepam, and nitrazepam than after flurazepam and triazolam. Durante a administração repetida, os efeitos de flurazepam pode persistir por mais de 10 h.
Clonazepam (Klonopin®) foi aprovado como um agente antiepiléptico, nos Estados Unidos, em 1997, mais de 20 milhões de prescrições são preenchidas anualmente. O Clonazepam está actualmente indicado no tratamento de crises de ausência e crises mioclónicas em crianças, bem como perturbações generalizadas de crises tanto em adultos como em crianças. O Clonazepam é eficaz no estado epiléptico, mas o diazepam e o lorazepam são preferíveis devido às suas semi-vidas mais longas. Clonazepam também é usado para síndrome das pernas inquietas, disartria, distúrbios de tic, transtorno de pânico e mania aguda. Os efeitos secundários do clonazepam estão relacionados com a dose e incluem sonolência, letargia, ataxia, disartria e tonturas. A tolerância desenvolve-se a estes efeitos secundários, mas também pode desenvolver-se a tolerância aos efeitos anti-seizure. O Clonazepam, tal como com outros BZD, está raramente associado a elevações das transaminases séricas (ALT), e a lesão hepática clinicamente aparente do clonazepam é uma formação extremamente rara. A sobredosagem com clonazepam pode produzir muitos efeitos adversos, tais como sonolência (somnolence 37% dos doentes), confusão, ataxia, reflexos diminuídos ou coma. FDA a análise do factor de risco de gravidez categorizou a Klonopina como sendo da categoria D. os metabolitos da Klonopina são excretados pelos rins; para evitar a acumulação excessiva, deve ter-se precaução na administração do fármaco a doentes com compromisso da função renal.
Midazolam (Versed®) actua ao nível das regiões límbicas, talâmicas e hipotálâmicas do SNC através da potenciação do GABA (neurotransmissor inibitório), principalmente através da diminuição da actividade das células neurais em todas as regiões do SNC. A ansiedade diminui inibindo a excitação cortical e límbica. Midazolam promove o relaxamento através da inibição da via de reflexo do motor espinhal, e também deprime diretamente a função muscular e do nervo motor. Ele também atua como um anticonvulsivo e aumenta as inibições pré-sinápticas dos neurônios, limitando a propagação da atividade elétrica. O Midazolam tem o dobro da afinidade para os receptores das benzodiazepinas do que o diazepam e tem efeitos amnésicos mais potentes. É a ação curta e cerca de três a quatro vezes mais potente do que o diazepam. Pode causar toxicidade fetal quando administrado a mulheres grávidas, mas os potenciais benefícios do uso do medicamento podem ser aceitáveis em certas condições, apesar dos possíveis riscos para o feto. O Midazolam atravessa a placenta e é distribuído em líquido amniótico em animais e humanos (categoria D da gravidez da FDA). O Midazolam foi detectado no soro venoso materno, no soro venoso umbilical, no soro arterial umbilical e no líquido amniótico em humanos. No entanto, não se sabe se o midazolam é distribuído no leite. É principalmente metabolizado no fígado e no intestino pelo citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) humano para o seu metabolito activo farmacológico, α-hidroximidazolam, seguido pela glucuronidação do metabolito α-hidroxilo que está presente em formas não conjugadas e conjugadas no plasma humano. O glucuronido de α-hidroximidazolam é então excretado na urina. Nenhuma quantidade significativa de fármaco original ou metabolitos é extraível da urina antes da deconjuração da beta-glucuronidase e da sulfatase, indicando que os metabolitos urinários são excretados principalmente como conjugados. O Midazolam é também metabolizado em dois outros metabolitos menores: o metabolito 4-hidroxi (cerca de 3% da dose) e o metabolito 1,4-di-hidroxi (cerca de 1% da dose) são excretados em pequenas quantidades na urina como conjugados. A diminuição da frequência respiratória (23%) e da apneia (15%) são os dois principais efeitos adversos.
Alprazolam (Xanax®) é uma benzodiazepina disponível oralmente utilizada predominantemente para a terapia de ansiedade e distúrbios do pânico. Alprazolam entrou em uso nos Estados Unidos em 1981, e mais de 40 milhões de prescrições são preenchidas todos os anos. Os formulários de libertação prolongada estão disponíveis para esta droga. Os efeitos secundários mais frequentes do alprazolam são relacionados com a dose e incluem sonolência, letargia, ataxia, disartria e tonturas. A tolerância desenvolve-se a estes efeitos secundários, mas a tolerância também pode desenvolver-se aos efeitos ansiolíticos. O Alprazolam, tal como outros BZD, está raramente associado a elevações da ALT sérica, e a lesão hepática clinicamente aparente do alprazolam é extremamente rara. As lesões hepáticas são geralmente de gravidade ligeira a moderada e auto-limitadas. Alprazolam é metabolizado em ratos e humanos fígado por P4503A1 e P4503A4, respectivamente, a 4-hidroxi alprazolam (4-OHALP, farmacologicamente menos ativo) e alfa-hidroxi-alprazolam (alfa-OHALP, farmacologicamente activo), e quantidades relativas de alfa-OHALP formado no cérebro tem sido encontrado para ser maior do que no fígado.
a sobredosagem com BZD em adultos envolve frequentemente a co-administração de outros depressores do SNC, que actuam sinergisticamente para aumentar a toxicidade. Os idosos e as crianças muito pequenas são mais susceptíveis à acção depressora do SNC. A administração intravenosa de doses terapêuticas pares de BZDs pode produzir apneia e hipotensão. A dependência pode desenvolver-se com o uso regular de BZDs, mesmo em doses terapêuticas por curtos períodos de tempo, enquanto que a dependência física e psicológica quando administrada em doses elevadas por períodos prolongados de tempo. Se a BZD for interrompida abruptamente após a utilização regular, podem desenvolver-se sintomas de privação.
as manifestações clínicas da síndrome de abstinência são semelhantes às associadas à interrupção de outros fármacos sedativos hipnóticos e depressivos do SNC. A longa semi-vida e a presença de metabolitos activos resultam no aparecimento tardio dos sintomas. Os sintomas incluem ansiedade, insónia, irritabilidade, confusão, anorexia, náuseas e vómitos, tremores, hipotensão, hipertermia e espasmo muscular. Os sintomas graves de privação incluem convulsões e morte. O tratamento para prevenir a abstinência e minimizar quaisquer sintomas é reduzir lentamente a dose de diazepam durante 2-4 semanas.