Clarinex-D 12h

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo De Ação

Desloratadine é uma atuação muito tricíclicos histamina antagonista seletiva H1-receptor de histamina antagonista atividade. Os dados relativos aos receptores indicam que,numa concentração de 2 a 3 ng/mL (7 nanomolar), a desloratadina mostra uma interacção significativa com o receptor humano de histamina H1.A desloratadina inibiu a libertação de histamina de mastócitos humanos in vitro.Os resultados de um estudo de distribuição de tecidos radiomarcados em ratos e de um estudo de bindingstudy para receptores H1 em cobaias demonstraram que a desloratadina não atravessa prontamente a barreira do grupo sanguíneo. Desconhece-se o significado clínico desta observação.

o sulfato de pseudoefedrina é uma amina activesimpatomimética oral e exerce uma acção descongestante na mucosa nasal.O sulfato de pseudoefedrina é reconhecido como um agente eficaz para o alívio do congestionamento nasais devido à rinite alérgica. A pseudoefedrina produz efeitos periféricos semelhantes aos da efedrina e efeitos centrais semelhantes, mas menos intensos do que as anfetaminas. Tem potencial para efeitos secundários excitatórios.

farmacodinâmica

Wheal e Flare

pele humana de histamina estudos de pele de trigo após doses únicas de 5 mg de desloratadina, demonstraram que o fármaco apresenta um efeito anti-histamínico por 1 hora; esta actividade pode persistir até 24 horas. Não houve evidência de taquifilaxisato de wheal induzido pela histamina no grupo de 5 mg de desloratadina durante o período de tratamento de 28 dias. Desconhece-se a relevância clínica dos testes cutâneos de histamina wheal.

efeitos sobre o QTc

em ensaios clínicos para os comprimidos de Clarinex-D com duração de 12 horas, os ECGs foram registados na linha de base e no parâmetro de avaliação final no período de 1 a 3 horas após a última dose. A maioria dos ECGs eram normais tanto na linha de base como no ponto final. Não foram observadas alterações clinicamente significativas após tratamento com CLARINEX-D comprimidos de libertação prolongada de 12 horas para qualquer parâmetro ECG, incluindo o intervalo QTc. Um aumento da freqüência ventricular de 7,1 6,4 bpm foi observado no CLARINEX-D de 12 HORAS de Liberação Prolongada Comprimidos andpseudoephedrine grupos, respectivamente, em comparação a um aumento de 3,2 bpm insubjects receber desloratadine sozinho. Foram administradas doses únicas diárias de CLARINEX 45 mg a voluntários normais do sexo masculino e feminino durante 10 dias.Todos os ECGs obtidos neste estudo foram lidos manualmente de forma flexível por um cardiologista. Nos indivíduos tratados com CLARINEX, verificou-se um aumento médio da frequência cardíaca máxima de 9, 2 bpm em relação ao placebo. O intervalo QT foi corrigido para a frequência cardíaca (QTc) pelos métodos de Bazett e Fridericia.Utilizando o QTc (Bazett), verificou-se um aumento médio de 8, 1 mseg nos sujeitos tratados com CLARINEX relativamente ao placebo. Ao utilizar QTc (Fridericia) verificou-se um aumento médio de 0, 4 mseg em indivíduos tratados com CLARINEX relativamente ao placebo. Não foram notificados quaisquer acontecimentos adversos clinicamente relevantes.Num estudo farmacocinético de dose única, foi observado o tempo médio das concentrações plasmáticas de tomaximum (Tmax) para a desloratadina, aproximadamente 4 a 5 horas após a dose e as concentrações plasmáticas máximas médias (Cmax) e após a curva de concentração-tempo (AUC) de aproximadamente 1, 09 ng/mL e 31, 6 ng•hr/mL, respectivamente. Num outro estudo farmacocinético, os alimentos e o sumo de toranja não tiveram efeito na biodisponibilidade (Cmax e AUC)da desloratadina.

para a pseudoefedrina, o Tmax médio ocorreu às 6 a 7 horas após a dose e foram observadas concentrações plasmáticas máximas médias (Cmax) e área sob a concentração-timecurve (AUC) de aproximadamente 263 ng/mL e 4588 ng•hr/mL,respectivamente. Os alimentos não tiveram qualquer efeito na biodisponibilidade (Cmax e AUC) doseudoefedrina.Após a administração oral de CLARINEX-D 12 comprimidos de libertação prolongada duas vezes por dia,durante 14 dias,em voluntários saudáveis, foram atingidas condições de estado estacionário no dia 10 para a desloratadina, 3-hidroxidesloratadina e pseudoefedrina. Para a desloratadina, foram observadas concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) e área sob a curva de concentração-tempo AUC 0-12 hrs de aproximadamente 1, 7 ng/mL e 16ng•hr/mL, respectivamente.

para a pseudoefedrina, observaram-se plasmaconcentrações máximas médias no estado estacionário (Cmax) e AUC 0-12 hrs de 459 ng/mL e 4658 ng•hr/mL.

distribuição

desloratadina e 3-hidroxidesloratadina parea aproximadamente 82% a 87% e 85% a 89%, ligados às proteínas plasmáticas, respectivamente.A ligação das proteínas da desloratadina e da 3-hidroxidesloratadina não foi alterada em sub-projectos com compromisso da função renal.

metabolismo

desloratadina (um metabolito principal da loratadina) é metabolizado extensivamente em 3-hidroxidesloratadina, um metabolito activo, que é subsequentemente glucuronidado. Não foi identificada a(s) enzima (s) responsável (veis) pela formação da 3-hidroxidesloratadina. Os dados obtidos em ensaios clínicos com adesloratadina indicam que um subgrupo da população em geral tem uma diminuição da capacidade de formar 3-hidroxidesloratadina e são metabolizadores fracos da desloratadina.Em estudos farmacocinéticos (n=3748), aproximadamente 6% dos indivíduos foram poormetabolizers de desloratadine (definido como um sujeito com uma AUC relação of3-hydroxydesloratadine a desloratadina inferior a 0,1, ou um sujeito com adesloratadine meia-vida superior a 50 horas). Estes estudos farmacocinéticos incluíram indivíduos com idades entre os 2 e os 70 anos, incluindo 977 indivíduos com idades entre os 2 e os 5 anos, 1575 indivíduos com idades entre os 6 e os 1196 indivíduos com idades entre os 12 e os 70 anos. Não houve diferença na prevalência de metabolizadores fracos entre os grupos etários. A frequência de metabolizadores fracos foi mais elevada em Negros (17%, n=988) em comparação com caucasianos (2%, n=1462) e hispânicos (2%, n=1063).A exposição mediana (AUC) à desloratadina nos metabolizadores fracos foi aproximadamente 6 vezes maior do que nos indivíduos que não são poormetabolizantes. Os indivíduos que são metabolizadores fracos da desloratadina não podem ser identificados inesperadamente e serão expostos a níveis mais elevados de desloratadinofrequência com a dose recomendada de desloratadina. Em estudos de segurança multidoseclínica,em que o estado do metabolizador foi identificado prospectivamente, foi incluído um total de 94 metabolizadores fracos e 123 metabolizadores normais e tratado com xarope CLARINEX durante 15 a 35 dias. Nestes estudos, não foram observadas diferenças globais de segurança entre metabolizadores fracos e metabolizadores normais. Embora não tenha sido observado nestes estudos, um risco aumentado de acontecimentos adversos relacionados com a exposição em doentes que são metabolizadores fracos não pode ser eliminado.

a pseudoefedrina isolada é metabolizada incompletamente (menos de 1%) no fígado por N-desmetilação a um metabolito inactivo. O fármaco e o seu metabolito são excretados na urina. Cerca de 55% a 96% de uma dose administrada de cloridrato de pseudoefedrina é excretada inalterada na teurina.

eliminação

após a administração de uma dose única de CLARINEX-D 12 comprimidos de libertação prolongada, a semi-vida média de eliminação plasmática do desloratadinewas foi de aproximadamente 27 horas. Num outro estudo, após a administração de doses orais únicas de 5 mg de desloratadina, os valores de Cmax e AUC aumentaram de forma proporcional à adose, após doses orais únicas entre 5 e 20 mg. O grau de acumulação após 14 dias de administração foi consistente com a semi-vida e com a frequência de administração. Um estudo de equilíbrio de massa humana documentou uma recuperação de aproximadamente 87% da dose de 14C-desloratadina, que foi equitativamente distribuída na urina e nas fezes como produtos metabólicos. A análise do plasma 3-hidroxidesloratadinesulfurado mostrou valores semelhantes de Tmax e de semi-vida em comparação com a desloratadina.

a semi-vida média de eliminação da pseudoefedrina é dependente do pH urinário. a semi-vida de eliminação é de aproximadamente 3 a 6 ou 9 a 16 horas quando o pH urinário é de 5 ou 8, respectivamente.

indivíduos geriátricos

após a administração de doses múltiplas de CLARINEXTablets, os valores médios de Cmax e AUC da desloratadina foram 20% superiores aos dos indivíduos mais jovens (< 65 anos de idade). A depuração corporal total oral (CL/F) Quando normalizada para o peso corporal foi semelhante entre os 2 grupos etários.A semi-vida média de eliminação plasmática da desloratadina foi de 33.7 h em indivíduos ≥ 65 anos de idade. A farmacocinética da 3-hidroxidesloratadina não foi alterada em indivíduos mais velhos vs. jovens. É pouco provável que estas diferenças relacionadas com a idade sejam relevantes por via beclínica e não é recomendado qualquer ajuste posológico em doentes idosos.

os indivíduos pediátricos

os comprimidos de libertação prolongada CLARINEX-D de 12 horas não são uma forma apropriada de administração em doentes pediátricos com idade inferior a 12 anos.

compromisso renal

após uma dose única de 7,5 mg de desloratadina, a farmacocinética foi caracterizada em indivíduos com compromisso renal ligeiro (n = 7; creatinina clearance51-69 mL/min/1.73 m2), moderada (n=6; depuração de creatinina 34-43 mL/min/1.73 m2)e grave (n=6; depuração de creatinina 5-29 mL/min/1.73 m2) insuficiência renal ou dependentes de hemodiálise (n=6) indivíduos. Em indivíduos com compromisso renal ligeiro a moderado, os valores médios de Cmax e AUC aumentaram aproximadamente 1, 2 e 1, 9 vezes, respectivamente, em relação aos indivíduos com função renal normal. Injecta com compromisso renal grave ou que eram dependentes da hemodiálise, os valores de Cmax e AUC aumentaram aproximadamente 1, 7 – e 2, 5-vezes, respectivamente. Observaram-se alterações mínimas nas concentrações de 3 –

hidroxidesloratadina.A desloratadina e a 3-hidroxidesloratadina foram fracamente removidas por hemodiálise.A ligação da desloratadina e da 3-hidroxidesloratadina às proteínas plasmáticas foi neutralizada por compromisso renal.

a pseudoefedrina é primariamente excretada inalterada naurina sob a forma de fármaco inalterado, sendo o restante aparentemente metabolizado no receptor. Assim, a pseudoefedrina pode acumular-se em doentes com compromisso renal.

Hepatically de Imparidade

Após uma dose oral única de desloratadina,farmacocinética foram caracterizados em indivíduos com leve (n=4), moderada (n=4)e grave (n=4) disfunção hepática, como definido pela Child-Pugh classificationof insuficiência hepática e 8 indivíduos com função hepática normal. Os indivíduos com compromisso hepático, independentemente da gravidade, apresentaram aproximadamente 2, 4 aumentos da AUC em comparação com indivíduos normais. A depuração oral aparente da desloratadina em indivíduos com compromisso hepático ligeiro, moderado e grave foi de 37%, 36% e 28% da observada em indivíduos normais, respectivamente. Foi observado um aumento na semivida média de eliminação da desloratadina em indivíduos com compromisso hepático. Para a 3-hidroxidesloratadina, a Cmax e os valores Aucvalores médios para indivíduos com compromisso hepático combinados não foram significativamente diferentes, do ponto de vista estatístico, dos indivíduos com função hepática normal.

Sexo

mulheres tratadas durante 14 dias com Clarinex Tabletshad 10% e 3% mais elevados valores de Cmax e AUC da desloratadina, respectivamente, com indivíduos do sexo masculino. Os valores de Cmax e AUC da 3-hidroxidesloratadina foram também aumentados em 45% e 48%, respectivamente, nas mulheres, comparativamente com os homens.No entanto, estas diferenças aparentes não são consideradas clinicamente relevantes.

raça

após 14 dias de tratamento com CLARINEX comprimidos, os valores de tecmax e AUC da desloratadina foram 18% e 32% mais elevados, respectivamente, em Blacks comparativamente com caucasianos. Para a 3-hidroxidesloratadina, verificou-se uma redução correspondente de 10% nos valores de Cmax e AUC nos Negros, comparativamente aos tocaucasianos. Estas diferenças não são consideradas clinicamente relevantes.

Interação medicamentosa

Em 2 de cruzamento controlado farmacologia clínica studiesin saudáveis do sexo masculino (n=12 em cada estudo) e feminino (n=12 em cada estudo, sujeitos,desloratadine 7,5 mg (1,5 vezes a dose diária) uma vez por dia, foi co-administeredwith eritromicina 500 mg a cada 8 horas ou cetoconazol 200 mg a cada 12 hoursfor 10 dias. Em 3 separada controlado, paralelo clínica do grupo pharmacologystudies, desloratadine na clínica, na dose de 5 mg foi co-administeredwith azitromicina 500 mg seguido de 250 mg uma vez ao dia, durante 4 dias (n=18) orwith fluoxetine 20 mg uma vez ao dia, durante 7 dias após 23 dias de pré-tratamento periodwith fluoxetina (n=18) ou com cimetidina 600 mg a cada 12 horas, por 14 dias(n=18) sob constante estado de condições saudáveis do sexo masculino e do sexo feminino assuntos.Embora se tenham observado concentrações plasmáticas aumentadas (Cmax e AUC 0-24 hrs) da desloratadina e da 3-hidroxidesloratadina (Ver Tabela 2), não se observaram alterações clinicamente relevantes no perfil de segurança da desloratadina, avaliadas através dos parâmetros electrocardiográficos (incluindo os valores corrigidos de QTinterval), testes laboratoriais clínicos, sinais vitais e acontecimentos adversos.

Quadro 2: Changes in Desloratadine and3-hydroxydesloratadine Pharmacokinetics in Healthy Male and Female Subjects

	Desloratadine		3-hydroxydesloratadine
	Cmax	AUC 0-24hrs	Cmax	AUC 0-24hrs
Erythromycin (500 mg Q8h)	+24%	+ 14%	+43%	+40%
Ketoconazole (200 mg Q12h)	+45%	+39%	+43%	+72%
Azithromycin (500 mg Day 1, 250 mg QD x 4 days)	+ 15%	+5%	+15%	+4%
Fluoxetine (20 mg QD)	+15%	+0%	+ 17%	+ 13%
Cimetidine (600 mg Q12h)	+12%	+ 19%	-1 1%	-3%

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Reproductive Toxicology Studies

Desloratadine was not teratogenic in rats at doses up to48 mg/kg/day (estimated desloratadine and desloratadine metabolite exposureswere aproximadamente 210 vezes a AUC em seres humanos na oraldose diária recomendada) ou em coelhos em doses até 60 mg/kg/dia (as estimativas de desloratadineexposções foram aproximadamente 230 vezes a AUC em seres humanos na dose oral recomendada). Num estudo separado, observou-se um aumento na perda pré-implantação e uma diminuição do número de implantações e fetos em ratos fêmea com 24 mg/kg (a exposição estimada à desloratadina e ao metabolito da desloratadina foi aproximadamente 120 vezes superior à AUC no ser humano na dose oral diária recomendada).Foram notificados diminuição do peso corporal e um reflexo direito lento nas crias com doses iguais ou superiores a 9 mg/kg/dia (as exposições estimadas da desloratadina e do metabolito da desloratadina foram aproximadamente 50 vezes ou superiores à AUC no ser humano com a dose oral diária recomendada). A desloratadina não teve efeito no desenvolvimento das crias com uma dose oral de 3 mg/kg/dia (as exposições estimadas à desloratadina e ao desloratadinometabolite foram aproximadamente 7 vezes superiores à AUC no ser humano com a dose oral diária recomendada).

Estudos Clínicos

Rinite Alérgica Sazonal

A eficácia clínica e a segurança dos CLARINEX-D 12 HOURExtended de Comprimidos de Liberação foi avaliada em dois 2 semanas, multicêntrico, randomizedparallel grupo de ensaios clínicos envolvendo 1248 assuntos de 12 a 78 anos de agewith rinite alérgica sazonal, 414, de quem recebeu CLARINEX-D 12 HOURExtended Comprimidos de Libertação. Nos 2 ensaios, os indivíduos foram aleatorizados para receber comprimidos de libertação prolongada de 12 horas por dia, CLARINEX comprimidos

5 mg uma vez por dia, ou pseudoefedrinetablet de libertação prolongada 120 mg duas vezes por dia durante 2 semanas. A maioria dos doentes tinha entre 18 e < 65 anos de idade com uma idade média de 35, 8 anos e eram predominantemente mulheres (64%). A etnia dos doentes era de 82% caucasianos, 9% Negros, 6% hispânicos e 3% Asiáticos/outros. Primário de eficácia variável foi duas vezes por dia reflexiva paciente scoringof 4 sintomas nasais (rinorréia, congestao nasal/congestionamento, prurido nasal e espirros) e quatro não-nasal, sintomas (comichão/ardor nos olhos,lacrimejamento/rega olhos, vermelhidão dos olhos, e o prurido de ouvidos/palato) em um 4point escala (0=nenhum, 1=leve, 2=moderada, 3=grave). Em ambos os ensaios, a eficácia anti-histamínica dos comprimidos de libertação prolongada CLARINEX-D de 12 horas, medida pela pontuação total dos sintomas, excluindo congestão nasal, foi significativamente maior do que a pseudoefedrina isolada durante o período de tratamento de 2 semanas.; e a eficácia prolongada dos comprimidos de libertação prolongada CLARINEX-D de 12 horas, medida pela congestão/stufficação nasal, foi significativamente superior ao thanCLARINEX (desloratadina isoladamente) durante o período de tratamento de 2 semanas. Resultados variáveis da eficácia primária de 1 de 2 ensaios são mostrados na Tabela 3.

Quadro 3: As alterações dos Sintomas em 2 Semanas ClinicalTrial em Indivíduos Com Rinite Alérgica Sazonal

Grupo de Tratamento (n)	Média da linha de Base* (SEM)	Alterar (variação em%) da linha de Base‡, (SEM)	CLARINEX-D 12 HOUR Comparação com Componentes‡ (P-valor)
Total do Escore de sintomas (Excluindo Congestão Nasal)
CLARINEX-D de 12 HORAS de Liberação Prolongada Comprimidos LANCE (199)	14.18 (0.21)	-6.54 (-46.0) (0.30)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	14.06 (0.21)	-5.07 (-35.9) (0.30)	P < 0.001
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	14.82 (0.21)	-5.09 (-33.5) (0.30)	P < 0.001
Nasal Stuffiness/Congestion
CLARINEX-D 12 HOUR Extended Release Tablets BID (199)	2.47 (0.027)	-0.93 (-37.4) (0.046)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	2.46 (0.027)	-0.75 (-31.2) (0.046)	P=0.006
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	2.50 (0.027)	-0.66 (-26.7) (0.046)	P < 0.001
SEM=Erro Padrão da Média * Para se qualificar na linha de Base, a soma das duas vezes-diário reflexivo scoresfor a 3 dias antes da linha de Base e na manhã da linha de Base visita foram tototal ≥ 42 total dos sintomas nasais pontuação (soma de 4 sintomas nasais ofrhinorrhea, congestao nasal/congestionamento, prurido nasal e espirros) e atotal de ≥ 35 para o total de não-sintomas nasais pontuação (soma de 4 não nasalsymptoms de prurido/ardor nos olhos, lacrimejamento/rega olhos, vermelhidão dos olhos, anditching de ouvidos/palato), e um escore ≥ 14 para cada um dos individualsymptoms de congestão/congestão nasal e rinorreia. Cada sintoma foi scoredon uma escala de gravidade de 4 pontos (0=Nenhuma, 1=ligeira, 2=moderada, 3=grave). † média da redução da pontuação ao longo do período de tratamento de 2 semanas. ‡ a comparação dos juros é apresentada em boldado.

não houve diferenças significativas na eficácia dos comprimidos de libertação prolongada de 12 horas de clarinex-D em subgrupos de indivíduos definidos por sexo, idade ou raça.