Citomegalovírus Reactivação “Imunocompetentes” Pacientes: Uma Chamada para a investigação Científica Profilaxia

Citomegalovírus (CMV) é um bem-conhecido patógeno em doentes imunodeprimidos e tem recebido crescente atenção como um potencial de patógenos em pacientes criticamente doentes com sépsis. Após a infecção primária, este betaerpesvírus não é erradicado, mas estabelece uma infecção ao longo da vida em seu hospedeiro. O CMV é disperso e torna-se dormente em múltiplos órgãos finais, um estado também referido como “latência”, e pode mais tarde ser reativado por uma série de diferentes estímulos, incluindo imunossupressão e inflamação (revisado em ). Cerca de 60% das pessoas nos Estados Unidos foram infectadas com CMV aos 6 anos de idade , e, portanto, uma grande população abrigam o vírus latente, tornando-os “em risco” para a reativação.

durante a doença crítica-e especificamente sepse-CMV é reativado em ∼30% destes indivíduos infectados latentemente, um achado que agora foi reproduzido independentemente por 4 grupos diferentes . A base molecular deste estímulo séptico foi avaliada através da combinação de modelos animais de sépsis e reactivação CMV e mostra que a sépsis e a sua cascata inflamatória podem desencadear a reactivação CMV . Neste número da revista, von Müller et al. foram além da simples documentação epidemiológica da atividade viral e começaram a avaliar os importantes eventos imunológicos que podem contribuir ou resultar destes episódios de reativação. A reactivação nesta população foi anteriormente presumida como uma consequência da gravidade do COMPROMISSO imunológico subjacente da doença séptica, da carga viral intrínseca e, talvez, da gravidade do estímulo de reactivação. Doentes criticamente doentes com sépsis são conhecidos por serem imunocomprometidos pela sua doença, e embora isto não seja uma disfunção deliberada do sistema imunológico, como visto em indivíduos imunossuprimidos, presume-se que este imunocomprometido predispõe-os a reactivação CMV.

os dados nesta questão sugerem que o imunocompromisso na forma de disfunção celular NK pode definir o palco para a reactivação viral. A actividade das células NK é fundamental para o controlo viral após infecção aguda, bem como para o controlo da reactivação . Todos os doentes com sépsis demonstraram supressão das respostas das células NK e, além disso, a interleucina-2 foi incapaz de restabelecer a função das células NK nestes doentes. Infelizmente, não foi assim tão simples. Embora todos os doentes tivessem disfunção celular NK, apenas 30% tinham vírus reativado.

as razões pelas quais todos os doentes não tinham vírus reactivado podem estar relacionadas com outros contribuidores acima mencionados para a reactivação, nomeadamente a carga viral subjacente ou a força do estímulo. Usando modelos animais, meus colegas e eu, assim como outros pesquisadores notaram que, subjacente a carga viral é diretamente proporcional à capacidade de reativar o vírus da latência com um estímulo séptico (C. H. C., dados não publicados), e ). Além disso, a localização do estímulo de reativação (por exemplo, peritoneu vs. corrente sanguínea) influencia a capacidade de reativar o vírus . Nenhum destes parâmetros foi contabilizado em von Müller et al.o presente relatório ou outros dados publicados, mas sem dúvida que estes factores contribuem para a propensão da reactivação do vírus num indivíduo. Assim, a possibilidade de que a disfunção celular NK predispõe à reativação CMV existe, mas exigirá um estudo mais aprofundado.

apesar destes doentes do estudo terem um defeito demonstrável na imunidade inata, ao contrário da maioria dos doentes clinicamente imunossuprimidos, parecem manter a função das células T. Os dados sugerem que a maioria dos doentes com reactivação do CMV mantiveram a resposta das células T tanto ao CMV como à enterotoxina B estafilocócica (SEB). Embora as suas respostas das células T ao SEB possam ser uma representação limitada do que está a ocorrer mais globalmente no sistema imunitário do hospedeiro, o facto de as respostas funcionais das células T a múltiplos antigénios estarem intactas sugere que a insuficiência das células T não é necessária para a reactivação ocorrer. Trata-se de um desvio significativo do pensamento actual. A maioria dos dados atuais sugerem que as células T desempenham um papel importante na manutenção da latência . O facto de a maioria dos seus doentes com sépsis serem capazes e bem sucedidos na montagem das respostas das células T ao CMV explica porque é que as infecções virais foram controladas nestes doentes, mas justifica uma reavaliação da importância das células NK e T na manutenção da latência.Como estes episódios de reactivação são “controlados” pelo sistema imunitário, pode-se argumentar que não têm qualquer consequência clínica. De facto, tanto quanto se pode dizer, os doentes com reactivação não parecem estar a morrer de doença fulminante CMV. No entanto, os estudos clínicos publicados até à data demonstraram uma morbilidade surpreendentemente consistente nestes doentes . Os doentes não imunossupressores com doença crítica com reactivação CMV necessitam de um aumento da duração da ventilação mecânica, hospitalização prolongada e podem ter agravado a sobrevivência . Apesar destas provas circunstanciais, faltam dados causais definitivos que demonstrem a reactivação do CMV como agente patogénico ou espectador inocente. Assim, embora a CMV seja um patogénico bem aceite em doentes imunossuprimidos, continua a existir cepticismo quanto ao facto de a CMV ser um patogénico em doentes não imunossuprimidos com doença crítica.

existem, no entanto, dados que suportam o argumento da patogenicidade. Um reservatório de CMV latente são os pulmões, e este é um local consistente de reactivação . Trabalhos recentes em animais sugeriram que a reactivação do CMV pulmonar induzida pela sépsis provoca uma resposta inflamatória exagerada—isto é, tanto mais forte no início como mais prolongada do que as respostas inflamatórias observadas em ratinhos não infectados . Esta resposta inflamatória é suficientemente substancial para causar fibrose pulmonar em ratinhos reactivados . Os dados apresentados neste número da Revista podem ajudar a explicar esta resposta imunitária exagerada. Na configuração da função da célula T intacta, a reactivação CMV pode ser, na verdade, mais prejudicial do que nos doentes com insuficiência da célula T. A indução de uma resposta inflamatória antiviral proeminente pode resultar em lesão pulmonar, o que pode explicar a duração prolongada da insuficiência respiratória observada em doentes com sépsis que sofram de reactivação.Isto deixa-nos com um dilema: o que fazer com estes pacientes? Existem poucos dados que suportam o tratamento da infecção/reactivação em doentes não imunodeprimidos, e dados anedóticos sugerem que, após a reactivação ter sido estabelecida, a terapêutica é ineficaz na redução da morbilidade . Além disso, os dados apresentados no presente número da revista por von Müller et al. sugira que a maioria dos episódios de reactivação são controlados e resolvidos sem terapia. Como mencionado anteriormente, os dados actuais relativos aos animais sugerem que a ocorrência de reactivação—e, mais importante, as respostas imunitárias a estes acontecimentos de reactivação—é o que pode causar lesões . Felizmente, a profilaxia antivírica parece prevenir tanto a reactivação como a consequente lesão pulmonar . O apoio aos dados clínicos dos receptores de transplantes também sugere que as estratégias de profilaxia são mais eficazes na redução das morbilidades associadas à infecção por CMV ou à reactivação . Assim, os dados que sugerem que a patogenicidade não deve continuar a ser ignorada e, em conjunto, sugerem que a terapêutica mais eficaz será a profilaxia nos doentes em risco.

os estudos de profilaxia da reactivação de CMV em doentes não transplantes terão de ser realizados deliberadamente e com alguma precaução, pelo menos por 2 razões. Em primeiro lugar, os doentes com sépsis estão entre os nossos medicamentos antivirais mais doentes e actualmente disponíveis eficazes contra a CMV não são inócuos. Em segundo lugar, esta questão da eficácia tem de ser abordada e, esperemos, respondida cientificamente. As populações “em risco” terão de ser cuidadosamente definidas e, neste momento, devem incluir doentes com sépsis e infecção latente. As estratégias de tratamento mais seguras e eficazes devem ser definidas utilizando modelos animais de sépsis e reactivação CMV . Além disso, os estudos terão de monitorizar a carga viral, determinar se os doentes com antigenemia de baixo nível necessitam de terapêutica e ajudar a definir a resposta à terapêutica. Neste momento, se a terapia antiviral simplesmente se tornar o padrão de cuidados sem provas científicas adequadas, seremos confrontados com o mesmo dilema que aconteceu com os médicos transplantados que tratam a infecção por CMV. Levou quase 2 décadas para confirmar a eficácia da profilaxia CMV porque os ensaios de profilaxia adequadamente controlados não foram realizados desde o início.Uma vez que a monitorização da carga viral desempenhará um papel crucial na avaliação da resposta à terapêutica num ensaio de profilaxia, deve ser feito um último ponto sobre a monitorização. The work of von Müller et al. nesta edição, confirma-se que a antigenemia ou a Dnemia da CMV podem não ser os métodos mais sensíveis para a detecção de episódios de reactivação da CMV. No seu estudo, von Müller et al. definiram 3 populações distintas de doentes com sépsis e CMV latentes em risco de reactivação. Um grupo tinha pp65 indetectáveis e não houve alterações nas células T reactivas por CMV, que provavelmente representam as que não tinham reactivação por CMV. Um segundo grupo teve reactivação resultando em antigenemia pp65 detectável, que foi então presumivelmente limitada pelas respostas das células T. O último grupo foi negativo para a antigenemia pp65, mas desenvolveu respostas de células T específicas CMV. Este grupo provavelmente representa doentes que tiveram reactivação que escaparam à detecção devido à sensibilidade da antigenemia pp65 ou que as respostas das células T controladas antes da ocorrência de antigenemia detectável. Foi observado anteriormente que o vigor com que o sistema imunitário responde à CMV é geralmente inversamente relacionado com a carga viral detectada . Os futuros estudos de reactivação do CMV devem, portanto, incluir a medição da expansão da célula T específica do CMV, tal como descrito pelos autores ou outros métodos semelhantes que utilizem tetramers específicos do CMV para medir as respostas das células T.

é intrigante que o CMV, um patogénico bem conhecido em doentes imunossuprimidos, esteja a reactivar-se num subgrupo de doentes criticamente doentes, que parecem fazer pior do que aqueles que não têm reactivação. Isto é coincidência? Provavelmente não. Chegou a hora de reconhecer o “elefante na nossa sala de estar” , mas tem de ser tratado através de ensaios cuidadosamente concebidos com profilaxia antiviral em doentes em risco de reactivação.