CIRT

questão clínica

em doentes com doença cardíaca aterosclerótica estabelecida (em Anterior ou doença coronária multivessel mais diabetes tipo 2 ou síndrome metabólica), o metotrexato de dose baixa reduz os acontecimentos cardíacos comparativamente ao placebo?

Linha de Fundo

Em pacientes com doença cardíaca aterosclerótica (anterior MI ou multivessel doença coronária além de um diabetes tipo 2 ou síndrome metabólica), baixas doses de metotrexato não conseguiu reduzir o endpoint primário de não-fatal MI, acidente vascular cerebral não fatal, hospitalização por angina instável, levando a revascularização, ou morte cardiovascular, depois de 2,3 anos.Foi demonstrado que a inflamação é um factor causal na progressão da doença cardíaca aterosclerótica. No ensaio de CANTOS, a inibição selectiva da interleucina-1B, um potente activador da imunidade inata, com o anticorpo monoclonal canakinumab, levou a uma redução dos acontecimentos cardiovasculares entre doentes com história de em e proteína C reactiva residualmente elevada, sem exercer efeitos significativos nos níveis lipídicos ou na pressão arterial. No entanto, a utilização generalizada de canakinumab permanece limitada pelo custo elevado e pela falta de experiência com o uso clínico. Em contraste, o metotrexato é um imunossupressor de baixo custo, amplamente utilizado, com um longo histórico de uso seguro entre os doentes com doença reumática, representando um possível método alternativo de alcançar a modulação da inflamação para reduzir os eventos cardiovasculares em doentes com doença cardíaca aterosclerótica estabelecida.

o ensaio de redução da inflamação Cardiovascular 2018 (CIRT) aleatorizou 4.786 doentes com uma dose baixa de metotrexato (15-20 mg uma vez por semana) ou placebo. = = Ligações externas = = 3 anos (após o término do estudo cedo para a falta de eficácia), não houve diferença no desfecho primário de não-fatal MI, acidente vascular cerebral não fatal, hospitalização por angina instável, levando a revascularização, ou morte cardiovascular (4.13 por 100 pessoas-anos com metotrexato versus 4.31 por 100 pessoas-anos com placebo). Ao fim de 8 meses, não se observou uma redução significativa do valor basal nos marcadores inflamatórios incluindo proteína C-reactiva, interleucina-1B ou interleucina 6 com a terapêutica com metotrexato. Houve um ligeiro aumento na incidência de citopenias, testes da função hepática elevados e cancros da pele de células não basais em doentes randomizados para metotrexato.

em resumo, o ensaio sobre o CIRT não sugere qualquer benefício para o uso de doses baixas de metotrexato em doentes com doença cardíaca aterosclerótica estabelecida e um aumento modesto mas significativo dos efeitos adversos, incluindo cancros da pele de células não basais. De notar, em contraste com CANTOS, a inscrição em CTIRT não requereu um nível de proteína C-reativa residualmente elevado, e o nível médio de inscrição foi relativamente baixo em 1.6 mg / L; assim, a falta de benefício pode ter estado relacionada com o recrutamento de doentes com actividade inflamatória limitada para o alvo. Dada a ausência de redução significativa dos marcadores substitutos da actividade inflamatória com o metotrexato, continua a existir a possibilidade de que uma dose mais eficaz possa ter tido benefícios, embora tal exigisse um estudo mais específico. Alternativamente, é possível que os alvos a jusante do metotrexato não sejam simplesmente críticos para o componente inflamatório da progressão da doença aterosclerótica.

orientações

a partir de novembro de 2018, não foram publicadas orientações que reflictam os resultados deste ensaio.

Design

• Multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado
• N=4786
  • Baixas doses de metotrexato (N=2391)
  • Placebo (N=2395)
• Definição: 417 centros na América do Norte
• Inscrição: dia 4 de abril, 2013 – 13 de Março, 2018
• Mediana de seguimento: 2,3 anos
• a Análise de Intenção-de-tratar
• Resultado Primário: Não-fatal MI, acidente vascular cerebral não fatal, hospitalização por angina instável, levando a revascularização, morte cardiovascular

População

Critérios de Inclusão

• > Idade ≥ 18 anos
• Infarto do miocárdio no passado e/ou multivessel doença coronária por angiografia
• diabetes Tipo 2 e/ou síndrome metabólica
• Concluído tudo planejado procedimentos de revascularização
• Clinicamente estável por 60 dias a partir do índice de MI, procedimento cirúrgico ou outros significativos doença

Critérios de Exclusão

• Crônica doença hepática
• inflamatória Crônica condição, tais como lúpus ou artrite reumatóide, colite ulcerativa, ou a doença de Crohn
• Crônica, doenças infecciosas
• doença pulmonar Intersticial ou fibrose pulmonar
• Mieloproliferativas doença nos últimos 5 anos
• HIV positivo
• Requisito ou intolerância ao metotrexato
• Histórico de não-basal de células de tumor maligno ou tratamento para a doença linfoproliferativa dentro de 5 anos
• Exigência para o uso de substâncias que alteram o metabolismo de folato
• História de abuso de álcool ou falta de disposição para limitar o consumo para menos de 4 drinks por semana
• Mulheres em idade fértil (mesmo se a utilizar contracepção oral) ou a intenção de amamentar
• Homens que planejam ter filhos durante o período de estudo ou estão dispostos a usar a contracepção
• expectativa de Vida < 3 anos ou improvável, para cumprir, no julgamento do investigador
• uso Crônico oral ou IV terapia com esteróides ou outros imunossupressores, ou biológico resposta modificadores
• História de hepatite B ou C
• Crônica, derrame pericárdico, derrame pleural ou ascite
• insuficiência cardíaca de classe IV da NYHA

características basais

do grupo placebo.

• dados Demográficos: Idade 66,0 anos, feminino de 18,2%, nonwhite de 20,9%
• Comorbidades: fumante de 11,3%, IMC 31.3, HTN de 90,6%, hx MI de 60,9%, multivessel doença coronária de 39,1%, DM de 34,4%, síndrome metabólica, de 32,6%, CHF de 13,9%, hx PCI 59.3%, hx CIRURGIA de revascularização do miocárdio 43.1%, história familiar prematura de CAD de 25,3%
• Medicamentos: ACEi/ARB 72.0%, estatina de 85,7%, beta bloqueador de 79,5%, antiplaquetários de 85,8%
• Biomarcadores: colesterol Total 140.9, LDL 68.0, HDL 41.0, hsCRP 1.50, IL-1B 1.46, IL-6 2.30, a1c 6.5

Intervenções

• Pacientes randomizados 1:1 para baixas doses de metotrexato ou correspondência placebo
• Elegíveis pacientes foram submetidos a abrir-etiqueta de execução em fase de 5-8 semanas, durante o qual eles receberam 1 mg de ácido fólico diariamente, juntamente com metotrexato oral uma vez por semana, em doses crescentes sequencialmente a partir de 5MG a 10MG a 15MG.
  • Pacientes que apresentaram efeitos adversos ou anormalidades laboratoriais durante a execução em fase foram excluídos
  • Pacientes que toleraram 15MG dose sem efeitos adversos ou anormalidades laboratoriais de duas semanas consecutivas, procedeu à randomização
• Randomizado, estratificado pelo site, o tipo de eventos do índice, o tempo desde o índice do evento, e status com relação a fatores de risco
• Todos os pacientes tomaram ácido fólico 1 MG diariamente
• Em 4 meses, a dose do medicamento em estudo foi aumentada para 20MG semanal (ou correspondente placebo)
• Um algoritmo computadorizado (com base nos níveis da centralmente medidos os valores laboratoriais e relato de sintomas, avaliados a cada 2 meses) foi utilizado para ajustar a dose do medicamento em estudo de uma forma padronizada

Resultados

Comparações são baixas doses de metotrexato versus placebo

Resultados Primários

Não fatais MI, acidente vascular cerebral não fatal, hospitalização por angina instável, exigindo revascularização 201 (4.13%), contra 207 (4.31%); HR 0.96 (IC 95% 0.79-1.16); p = 0,67

Desfechos Secundários

a Morte de qualquer causa 96 (de 1,80%), contra 83 (1.55%); HR 1.16 (IC 95% 0.87-1.56) resultado Primário ou qualquer revascularização coronária 278 (5.86%) vs. 288 (de 6,15%); HR DE 0,95 (IC 95% 0.81-1.12) Hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva 48 (de 0,95%) vs. 53 (de 1,06%); HR 1.06 (IC 95% 0.60-1.31) Não fatal MI 113 (2.29%), contra 114 (2.32%); HR DE 0,99 (IC 95% 0.76-1.29)

Segurança Resultados

evento adverso Grave 569 (13.5/100 pessoas-ano) vs. 549 (13.0/100 pessoas-ano); p = 0,52 Qualquer tipo de câncer de 52 (1.03/100 pessoas-ano), contra 30 (0.60/100 pessoas-ano); p = 0,02 Elevados de ALT 49 (0.97/100 pessoas-ano) vs. 17 (de 0,34/100 pessoas-ano); p < 0.001 Leucopenia 241 (5.14/100 pessoas-ano) vs. 172 (3.63/100 pessoa-Ano); p < 0.001

Subgrupo Análises

• não houve interações significativas de acordo com o tipo de eventos do índice, o tempo desde o índice de eventos, status com relação ao diabetes ou síndrome metabólica no momento da inscrição, o tempo gasto inscritos no teste, ou níveis de referência de alta sensibilidade de proteína c-reativa

Críticas

• Executar-em fase de 5-8 semanas reduz a possibilidade de generalização, como somente os pacientes que são conhecidos para tolerar o metotrexato iniciação foram incluídos no estudo
• Falta de redução dos marcadores inflamatórios em 8 meses com o administrada a dose de metotrexato não exclui a possibilidade de que um mais eficaz dose pode resultar na realização de supressão da atividade inflamatória e de redução no sistema circulatório resultados
• ao contrário de CANTOS, não havia nenhuma exigência para elevados de marcadores inflamatórios no estudo de entrada, e, assim, mediana hsCRP no momento da inscrição foi baixa (1,6 mg/L versus 4,2 mg/L nos CANTOS). Assim, a ausência de actividade inflamatória residual em muitos doentes envolvidos pode ter contribuído para a ausência de efeito observado com o metotrexato.

Financiamento

• Estudo apoiado pelo NHLBI