Ciclopirox 8% laca de unha HPCH no tratamento da onicomicose ligeira a moderada: Um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com amorolfina, utilizando um avaliador cego

Abstract

este foi um ensaio clínico aleatorizado, controlado, de grupo paralelo com um avaliador cego, concebido para comparar a eficácia e segurança da lacagem ungueal P-3051 com amorolfina 5% no tratamento da onicomicose ligeira a moderada do ungueal. Os doentes foram tratados durante 48 semanas com P-3051 por dia, ou duas vezes por semana com amorolfina 5%. Dos 120 doentes avaliáveis, 60 (50, 0%) receberam p-3051 e 60 (50, 0%) amorolfina 5%. No início, os dois grupos eram homogéneos em termos de raça, patógenos, número de unhas dos pés afectadas e gravidade da área das unhas infectadas. A superioridade estatística de P-3051 versus amorolfine foi alcançado após 48 semanas (o sucesso do tratamento: 58.3% para P-3051 vs. crescimento de 26,7% para amorolfine, p

© 2015 S. Karger AG, Basileia

Introdução

Onicomicose é uma infecção por fungos nas unhas, afetando global de 12% a 13% da população . A doença pode levar a distrofias ungueais se não tratados, tais como onicólise, descoloração e espessamento devido à colonização fúngica da cama e matriz .

enquanto a terapêutica sistémica oral é amplamente utilizada nos casos mais graves de onicomicose, embora não considerando a questão de efeitos secundários ou interacções medicamentosas , são recomendados lacas tópicas para o tratamento da onicomicose ligeira a moderada, uma vez que minimizam a exposição ao fármaco, interacções medicamentosas e acontecimentos adversos (AEs).

durante muitos anos, apenas dois produtos tópicos, disponíveis como formulações de laca de unha, utilizados na maioria dos países europeus: amorolfina 5% e ciclopirox 8%. Ambos os produtos são aplicados num veículo insolúvel, exigindo o depósito das unhas antes do pedido e um solvente orgânico para remoção.

nos últimos anos, uma formulação inovadora e solúvel em água ciclopirox de 8% na tecnologia hidroxipropil quitosano (HPCH) (P-3051) foi aprovada e comercializada em mais de 40 países. Não requer unha e é facilmente removida com água, melhorando assim muito a conformidade do paciente.

HPCH é capaz de formar uma película invisível na superfície das unhas, o que pode evitar a invasão fúngica . Além disso, a HPCH permite que a composição permaneça em contacto com a superfície das unhas tempo suficiente para uma penetração substancial de ciclopirox no prego e através dele .

P-3051 exibiu uma melhor penetração e uma maior eficácia prevista após aplicação múltipla in vivo nas unhas humanas, em comparação com a formulação tradicional insolúvel de ciclopirox 8% e com a amorolfina 5% .

em 2009, Baran et al. mostrou uma superioridade estatisticamente significativa de P-3051, em termos de eficácia, versus a lacagem insolúvel de ciclopirox de referência em 454 doentes onicomicóticos ligeiros a moderados tratados durante 48 semanas.Dados controversos de estudos controlados estão disponíveis para avaliar a eficácia de amorolfina em 5%. Num estudo multicêntrico recente, aleatorizado, aberto e controlado, realizado em 142 doentes onicomicóticos, a amorolfina 5% mostrou cura completa em 12, 7% .

num outro estudo controlado destinado a avaliar a eficácia de uma lacagem das unhas da terbinafina, a amorolfina 5% foi escolhida como comparador ; o estudo, realizado em 1 .029 doentes onicomicóticos, demonstrou uma eficácia muito fraca do medicamento.

em geral, nas últimas décadas, a implantação de um avaliador cego tornou-se uma prática comum em ensaios clínicos de onicomicose em casos de diferentes características do medicamento. Esta abordagem é unanimemente considerada cientificamente válida e tornou-se a prática corrente na comparação de produtos tópicos que não podem ser cegos por razões óbvias. Por conseguinte, Polichem SA decidiu avaliar a eficácia clínica de P-3051 versus amorolfina 5%, num ensaio clínico comparativo, utilizando um avaliador cego.

doentes e métodos

concepção do estudo

este foi um estudo aleatorizado, controlado, de grupos paralelos, sob uma avaliação cega (estudo PM1125, EudraCT n. º 2011-003087-70). O julgamento foi destinado a avaliar a eficácia e a segurança do P-3051 (Ciclopoli® De 8%, Touro Pharma, Bad Homburg, Alemanha) versus amorolfine 5% (Loceryl® 5%, Galderma Laboratorium GmbH, Düsseldorf, Alemanha) em pacientes com da leve a moderada unha distal lateral subungual onicomicose, causadas por dermatófitos, leveduras e fungos, pelo menos, uma grande unha (meta de unha), sem a presença de amarelo picos, dermatophytoma ou lunula envolvimento.

de acordo com o protocolo, os pacientes, 18-75 anos de idade, tiveram que assinar um formulário de consentimento informado antes da inscrição. Foram incluídos no ensaio doentes com uma área das unhas alvo infectada ≥25 e ≤75%, e com KOH positivo e cultura para patógenos das unhas fúngicas no rastreio.Não foi permitida a utilização concomitante de pedis de estanho plantar grave, outras anomalias das unhas (tais como psoríase ou líquen plano) e o uso de qualquer tratamento sistémico ou tópico.

após um período de rodagem de 4-5 semanas, necessário para obter o resultado da cultura dos espécimes das unhas, os doentes foram aleatorizados numa proporção de 1:1 para receber p-3051 ou amorolfina 5% de lacagem das unhas (visita de aleatorização). O investigador atribuiu os tratamentos, numerados sequencialmente, a cada paciente de acordo com uma lista de aleatorização.

os doentes foram instruídos a efectuar uma aplicação diária da lacagem das unhas durante um tratamento de 48 semanas com P-3051 ou uma aplicação duas vezes por semana com amorolfina 5%, de acordo com as instruções do folheto informativo.

o estudo foi realizado de forma aberta, devido aos diferentes horários de administração e às características técnicas das duas formulações (ou seja, procedimentos de remoção). A metodologia de avaliação em ocultação aceite foi utilizada para evitar o potencial viés de um desenho de rótulo aberto. Os doentes foram submetidos a mais cinco consultas clínicas às 4, 8, 12, 24 e 48 semanas.

avaliações de eficácia e segurança

as principais variáveis de eficácia foram a taxa de cura completa, o sucesso do tratamento e a cura micológica, avaliadas em diferentes pontos temporais na população com intenção de tratar (ITT). A cura completa foi definida como um composto de microscopia KOH negativa e cultura negativa para patógenos fúngicos, sem envolvimento clínico residual do toenail alvo. O sucesso do tratamento foi definido como microscopia KOH negativa e cultura negativa para patógenos fúngicos, bem como ≤10% de envolvimento residual do toenail alvo. A cura micológica foi definida como microscopia direta negativa e cultura negativa. A segurança foi avaliada através da gravação ea pelo investigador.

Fotografias e planimetria

na visita de rastreio e em cada visita de estudo (excepto na visita de aleatorização), antes da raspagem das unhas para testes micológicos, foram tiradas duas fotografias digitais pelo investigador em condições normais, utilizando uma câmara de reflexo de uma única lente. A primeira fotografia mostrou o alvo grande unha do pé à medida que ele aparecia. Em seguida, o investigador local rastreou diretamente o contorno da área doente (se presente) no prego do paciente, tirando fotografias adicionais.

as imagens relacionadas com as visitas às semanas 24 e 48, com o contorno da área doente desenhado pelo investigador local, foram revistas pelo avaliador cego.

Análises Estatísticas

Um tamanho de amostra de 120 pacientes (60 pacientes por grupo), foi considerada necessária para detectar uma diferença de 14% de diferença na taxa de sucesso entre os dois grupos de tratamento com base nos resultados de estudos anteriores , onde P-3051 e amorolfine alcançado o parâmetro de eficácia em 80% e 66% dos pacientes, respectivamente. Assumindo uma taxa de insucesso no rastreio de 30% dos doentes com cultura fúngica negativa, cerca de 160 doentes tiveram de ser seleccionados para o rastreio. Foram realizadas análises estatísticas utilizando software SAS® 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, N. C., USA).

o nível de significância foi igual a 5% para todos os testes, e não foram feitos ajustes para testes múltiplos.

a principal Análise de eficácia foi realizada na população ITT, ou seja, em todos os doentes incluídos e aleatorizados e naqueles que receberam pelo menos uma dose do fármaco em estudo.

o teste z foi utilizado para avaliar a diferença entre os dois tratamentos relativamente à proporção de sucesso do tratamento e à proporção de casos completamente curados nas semanas 12, 24 e 48.

a população de segurança foi definida como todos os doentes aleatorizados e tratados pelo menos uma vez.

AEs foram baseadas na população de segurança. Eles foram codificados usando MedDRA Versão 16, e as taxas de incidência foram tabuladas por termo preferido e por classes de Sistemas de órgãos por grupo de tratamento. A análise de segurança incluiu tabulação do tipo e frequência de todas as ea. Os resultados foram resumidos pela sua relação com os fármacos do estudo e pela sua gravidade (ou seja, ligeira, moderada ou grave).

número necessário para a análise do tratamento

o número necessário para o tratamento (NNT) é uma medida epidemiológica usada para avaliar a eficácia da intervenção de cuidados de saúde, tipicamente o tratamento com um medicamento. O NNT é o número médio de doentes que precisam de ser tratados para prevenir um resultado negativo adicional (ou seja, o número de doentes que precisam de ser tratados para um benefício comparado com um controlo num ensaio clínico). Define-se como o inverso da redução absoluta do risco (destinada a medir o tamanho de uma diferença entre a eficácia de dois tratamentos), como descrito no documento Marco de Laupacis et al. . O NNT é útil se vários tratamentos forem avaliados para a mesma medida de resultados em doentes com condições basais e duração de tratamento semelhantes . O nnt ideal é 1, onde todos melhoram com o tratamento e ninguém melhora com o controle. Quanto maior o NNT, menos eficaz o tratamento.

o NNT e os limites de confiança de 95% inferiores/superiores são frequentemente obtidos invertendo a redução absoluta do risco do fármaco activo versus placebo e os limites de confiança de 95% inferiores/superiores associados.Resultados

resultados

Demografia e características basais

globalmente, 154 doentes foram analisados e 120 doentes foram aleatorizados para um dos tratamentos. Todos os doentes eram caucasianos e havia uma proporção mais elevada de mulheres do que de homens. Ambos os grupos eram homogêneos em relação ao sexo, idade e peso, bem como ao número de unhas dos pés afetadas, patógenos causadores e a porcentagem da Área alvo infectada das unhas. Isto é consistente com uma população de onicomicose moderada. As características basais da população do estudo e os resultados micológicos na inclusão estão resumidos na tabela 1.

Eficácia

a Figura 1 mostra os resultados observados para a cura completa de taxa. O número de pacientes curados na semana 48, foi de 21 (35.0%) no P-3051 grupo e apenas 7 (11,7% do total) no amorolfine 5%, resultando em um alto estatística superioridade (p < 0,001) em favor da P-3051. Na semana 24, 9 pacientes (15, 0%) no grupo P-3051 e 6 (10, 0%) no grupo amorolfina 5% já estavam curados. No entanto, a diferença entre os grupos não foi estatisticamente significativa (p = 0, 408) neste momento. A cura completa da infecção das unhas tratada com P-3051 no final do tratamento está documentada na Figura 2.

a Figura 3 representa os resultados observados no sucesso do tratamento parâmetro: na semana 48, 35 pacientes foram considerados tratados com sucesso (58.3%) no P-3051 grupo em relação a apenas 16 pacientes (26,7%) do no amorolfine 5% (p < 0.001), resultando numa superioridade estatística muito elevada de P-3051. Na semana 24, 24 doentes (40, 0%) no grupo P-3051 e 16 (26, 7%) no grupo da amorolfina 5% apresentaram um benefício clínico. A diferença entre os grupos não foi estatisticamente significante (p = 0.121) neste momento.

os resultados na semana 48 mostraram que a cura micológica foi observada em todos os 60 doentes (100, 0%) no grupo P-3051 e em 49 (81.7%) no grupo da amorolfina 5%, mostrando um efeito estatisticamente significativo muito elevado (p < 0, 001) a favor da P-3051. Das 11 (18, 3%) falhas micológicas no grupo de 5% da amorolfina, 8 / 47 (17%) foram dermatófitos e 3 / 11 (27%) foram Candida spp., enquanto bolores foram erradicados (2/2). Os resultados são mostrados na Figura 4.

estes resultados são também consistentes com os dois parâmetros (microscopia KOH e cultura) quando tomados isoladamente (dados não apresentados).

Os resultados na semana 24 mostrou que a cura micológica foi observado em 58 pacientes (96.7%) no P-3051 grupo e em 52 (86.7%) no amorolfine 5%: neste caso, a diferença entre os grupos foi estatisticamente significativa (p < 0,05) em favor da P-3051, também na semana 24.

segurança

nenhum dos doentes em qualquer dos grupos teve AEs graves, AEs de intensidade grave, AEs relacionada com o tratamento ou qualquer AEs que levou à suspensão definitiva do tratamento. One patient (1.6%) no Grupo P-3051 suspensão temporária do tratamento devido a EA, consistindo em trauma no pé direito. Uma vez que não foram notificados casos de AEs graves ou relacionados com o tratamento conducentes à suspensão temporária ou definitiva dos medicamentos em estudo em qualquer doente de qualquer dos grupos, é possível confirmar que ambos os tratamentos foram bem tolerados sem qualquer preocupação de segurança.

análise NNT em PM1125

dado que PM1125 não incluía um braço placebo, foi calculada uma estimativa “putativa” do efeito placebo utilizando dados recolhidos a partir de estudos controlados com veículos (sem P-3051) notificados na tabela 2 . A estimativa conjunta da taxa de cura no grupo de veículos (2,11%), obtida através da combinação dos cinco estudos, foi utilizada como um grupo histórico de controlo do veículo.

O NNTs calculado utilizando a cura completa de dados são apresentados na tabela 3. Os dados NNT mostram claramente que P-3051 é quase 4 vezes mais eficaz do que amorolfina 5%. Por outras palavras, embora seja necessário tratar apenas 3 Doentes com P-3051 para obter em média 1 cura, é necessário tratar 11 doentes com amorolfina 5% para obter os mesmos resultados clínicos. Além disso, o intervalo de confiança de 95% sem sobreposição indica uma superioridade estatisticamente significativa de P-3051 versus 5% de amorolfina.

tétano neonatal Análise Anterior RCT Estudos Europeus

Uma outra análise foi realizada comparando-se os dados recolhidos a partir de estudos cruciais de Baran et al. (P-3051 Pivot trial), Gupta et al. and Elewski et al. (amorolfina 5% como referência, calculada com base no placebo do fármaco em estudo, e solução ungueal terbinafina). Os NNTs calculados utilizando dados completos da cura a partir de estudos principais são apresentados na tabela 4.

O tétano neonatal dados mostram claramente que a P-3051 é quase 6 vezes mais eficaz do que amorolfine 5% em cura completa. Os intervalos de confiança de 95% não sobrepostos indicam uma superioridade estatisticamente significativa de P-3051 versus 5% de amorolfina. Além disso, P-3051 parece clinicamente superior em comparação com a formulação insolúvel padrão de ciclopirox 8%.

Discussão

Este ensaio clínico comparou dois dos tratamentos tópicos mais amplamente utilizado na Europa em gestão de onicomicose, P-3051 (ciclopirox 8% prego hydrolacquer) e amorolfine 5%.

embora já tivessem sido obtidos resultados encorajadores em estudos in vitro e in vivo utilizando tecnologia HPCH, em termos de uma melhor permeação activa de P-3051 comparativamente à amorolfina, faltava ainda um estudo clínico comparativo entre os dois compostos e, por esta razão, foi realizado.

a cura Micológica foi escolhida como um objectivo objectivo independente para avaliar os agentes antifúngicos . Neste estudo clínico, foi tratado um grande espectro de patógenos ungueais, revelando um efeito semelhante tanto de P-3051 como de amorolfina 5% nos achados micológicos até à 24ª semana de tratamento. Nos 6 meses seguintes de tratamento, a actividade antifúngica de P-3051 aumentou até 100%, em termos de conversão para cultura negativa e análise microscópica KOH, confirmando a actividade antifúngica de P-3051, como já demonstrado por Baran et al. .

por outro lado, a amorolfina 5% exerceu o efeito máximo às 24 semanas, mas surpreendentemente, a sua actividade antifúngica diminuiu após 48 semanas de tratamento.

Este problema é explicado pela ocorrência de cepas resistentes a amorolfine 5% e a conhecida falta de tolerância ou resistência de fungos a ciclopirox, provavelmente devido aos seus múltiplos mecanismos de ação; este fato pode contribuir para a redução da taxa de reincidência no P-3051 grupo em comparação com o amorolfine 5%, devido à possibilidade de seleção de estirpes resistentes aos medicamentos em último caso.

após um tratamento de 48 semanas, mesmo a eficácia clínica de amorolfina 5% mostrou uma melhoria modesta em comparação com os resultados obtidos após 6 meses de tratamento. Esta constatação contrasta com as recomendações de peritos, sugerindo que a duração do tratamento com medicamentos tópicos na onicomicose ligeira a moderada não deve ser inferior a 1 ano. Foi mesmo sugerido que uma extensão da duração do tratamento para 18 meses poderia produzir um melhor resultado clínico que reflectisse uma patologia das unhas verdadeira .

na nossa experiência, os benefícios clínicos adicionais esperados nas 24 semanas seguintes de tratamento e relacionados com o crescimento normal do prego pareciam ser quase nulos, devido à possível ocorrência de recidivas ou resistência.

no Entanto, no presente ensaio, a eficácia de amorolfine 5% nail lacquer (com uma taxa de cura de cerca de 12%) é maior do que os resultados obtidos no estudo de Elewski et al. (em que a taxa de cura completa foi de 0,96%) e substancialmente de acordo com os dados obtidos no estudo de Paul et al. (12.7%).

a taxa de eficácia demonstrada pelo P-3051 neste ensaio, relativamente ao estudo piloto anterior , pode ser uma referência a uma população inicial em termos de infecções menos patogénicas para as unhas.

portanto, não é de surpreender que tenham sido notificadas taxas de eficácia mais elevadas com critérios menos restritivos, mas certamente mais próximos do tratamento diário da doença.

finalmente, os resultados obtidos neste estudo head-to-head entre P-3051 e amorolfina 5% não são inesperados. De facto, a comparação da análise NNT indicou uma melhor eficácia clínica de P-3051 versus amorolfina 5%, variando de 4 a 6 vezes.

tanto a P-3051 como a amorolfina 5% foram muito bem toleradas, confirmando um excelente perfil de segurança.

conclusão

os resultados deste estudo clínico comparativo versus amorolfina 5% e do estudo principal anterior versus a formulação insolúvel de ciclopirox 8% levaram a P-3051 a ser considerado o medicamento tópico mais eficaz para o tratamento da onicomicose ligeira a moderada.

a sua eficácia, diferente da da amorolfina 5%, é mantida a longo prazo pela capacidade bem documentada de ciclopirox, que não induz resistência fúngica.

como consequência, a partir de agora, P-3051 deve ser considerado como o padrão-ouro para o tratamento tópico da onicomicose.

reconhecimento

este projecto foi financiado pela Polichem SA, que concebeu e conduziu o estudo, recolheu os dados, realizou a gestão dos dados, a análise dos dados e a interpretação dos dados.

Declaração de Ética

O estudo foi revisado e aprovado pelos Conselhos de Revisão Institucional/Independentes, Comitês de Ética e realizado entre fevereiro de 2012 e junho de 2014, seguindo as Boas Práticas Clínicas (CPMP/ICH/135/95), a Declaração de Helsinki e suas posteriores alterações, bem como com os regulamentos nacionais.

Declaração de participação

Nenhum dos autores, afiliações ou estão envolvidos em qualquer organização ou entidade com qualquer financeiros ou não financeiros de interesse (tais como relações pessoais ou profissionais, afiliações, conhecimentos ou crenças) no assunto ou materiais discutido no papel.

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