CHOP é um factor de transcrição multifuncional na resposta ao stress ER

Abstract

a acumulação de proteínas não codificadas no retículo endoplasmático (ER) induz o stress ER. Para restaurar a homeostase ER, as células possuem um sistema de controle de qualidade de ER altamente específico chamado de resposta às proteínas desdobradas (UPR). Em caso de tensão prolongada do ER ou mau funcionamento do UPR, é activada a sinalização de apoptose. Esta apoptose induzida pelo stress tem sido implicada na patogênese de várias doenças conformacionais. A proteína homóloga da proteína que liga os potenciadores do CCAAT (CHOP) é induzida pelo stress do ER e media a apoptose. Estudos recentes do Grupo Gotoh demonstraram que a via CHOP também está envolvida na produção de citoquinas induzidas pelo stress no tratamento de macrófagos. Os papéis multifuncionais da CHOP na resposta de stress das urgências são discutidos a seguir.

retículo endoplasmático (ER) o estresse é acionado por muitos fisiológicos e fisiopatológicos condições, incluindo glicose, a fome, a misglycosylation de glicoproteínas, cálcio privação do ER lúmen elevado, a síntese de proteínas e a secreção e a uma falha no enrolamento de proteínas, de transporte ou de degradação (1). Em resposta a estas condições, as células reagem à disfunção ER através de uma via adaptativa conhecida como Resposta de stress ER que é mediada por três tipos de receptores transmembranares ER: proteína cinase-tipo er kinase (PERK), activando o factor de transcrição 6 (ATF6) e a enzima 1 (IRE1)-necessitando de inositol (Fig. 1). Sob condições não-estressadas, os três receptores de estresse de ER são mantidos em um estado inativo através de sua associação com a proteína de ligação de cadeia pesada de ER chaperone (BiP; também conhecido como GRP78). Quando as proteínas não codificadas se acumulam, o Pif dissocia-se dos receptores, levando à sua activação e desencadeando a resposta ao stress do ER (2). A resposta de esforço ER consiste em três vias principais: (eu) – translacional de atenuação para modular ER a síntese de proteínas através da PERK induzida por fosforilação de eIF2a; (ii) a expressão do gene para induzir ER luminal acompanhantes, tais como BiP/GRP78 e GRP94, e outros componentes para aumentar a capacidade de dobramento de proteínas; e (iii) ER-associado degradação para remover desdobrado proteínas da ER. No entanto, se o stress do ER persistir ou se agravar, a sinalização do stress do ER parece mudar da Pro-sobrevivência para a pro-apoptose (3-5). A apoptose induzida pelo stress é também mediada pelos três receptores acima mencionados e tem sido recentemente implicada em várias doenças conformacionais, incluindo doenças neurodegenerativas, doenças isquémicas e diabetes mellitus (5, 6).

A proteína homóloga (CHOP) do factor de transcrição CCAAT-potenciador-ligação à proteína homóloga foi notificada pela primeira vez como uma molécula envolvida na apoptose induzida pelo stress do ER (4, 7). A expressão do CHOP é baixa em condições não-stressadas, mas a sua expressão aumenta acentuadamente em resposta ao stress ER através da indução transcritional IRE1 -, PERK – e ATF6-dependentes. Pensa-se que a activação do ATF4, que é induzida pela fosforilação mediada pelo PERK de eIF2a, desempenha um papel dominante na indução do CHOP em resposta à tensão ER (8). A sobreexpressão do CHOP promove a apoptose em várias linhas celulares, enquanto as células carentes de CHOP são resistentes à apoptose induzida pelo estresse do ER (4, 7). Portanto, o CHOP desempenha um papel importante na indução da apoptose. As experiências com o CHOP – / – ratinho revelam que a apoptose mediada pelo CHOP contribui para a patogénese de várias doenças relacionadas com o stress do ER (9). No entanto, exatamente como CHOP media a apoptose induzida pelo estresse do ER permanece controverso. Considera-se que a sub-regulação do Bcl-2 e a indução das proteínas pró-apoptóticas BIM, Puma e Bax apenas BH3, bem como do DR5, um membro da família de proteínas receptoras da morte, contribuem para a apoptose mediada pelo CHOP.(4, 7, 10, 11). Curiosamente, o CHOP também induz o esgotamento da glutationa celular e aumenta a produção de espécies reativas de oxigênio nas urgências (4, 7). CHOP transcripcionalmente induz ERO1a, que catalisa a reoxidação da PDI, resultando na produção de peróxido de hidrogênio (12, 13), Portanto, ERO1a pode ser um importante mediador da apoptose a jusante da CHOP. A via de sinalização celular do cálcio também tem sido implicada na apoptose induzida pelo stress e mediada pelo CHOP (14). A expressão induzida pelo CHOP da ERO1a activa o canal de libertação de cálcio ER IP3R1 (15). O cálcio citoplásmico libertado das urgências provoca apoptose através da activação de CaMKII, levando eventualmente à activação de vias de apoptose a jusante. A via ERO1a-IP3R1-CaMKII pode ser um eixo principal na apoptose mediada pelo CHOP.Sabe-se que a UPR está envolvida na patogénese da inflamação (por exemplo, aterosclerose) (16). Publicações recentes indicaram que o CHOP é uma molécula chave não só na apoptose, mas também nas respostas inflamatórias. O tratamento de ratinhos com lipopolissacarídeo (LPS) activa o UPR e induz a expressão do mRNA CHOP no pulmão através de um mecanismo ainda desconhecido (17). A CHOP induzida pela LPS é crucial para a indução da caspase-11 (18) que desempenha um papel importante no processamento da ativação pro-IL-1β através da caspase-1 (Fig. 1) (19). Além disso, a secreção IL-1β induzida pela LPS é atenuada em ratos CHOP-/− ratinhos (18). Estes resultados sugerem que a via de stress-CHOP nas urgências desempenha um papel crucial na patogénese da inflamação através da indução da caspase-11. No entanto, não está claro como o receptor 4, o receptor de membrana plasmática de LPS, mediou a resposta de stress do ER pró-sobrevivência, mas não a resposta de pro-apoptose (Fig. 1). No seu relatório em J Biochem, Nakayama et al. (20) fornecer novas informações sobre o mecanismo molecular através do qual a LPS inibe o sinal de proapoptose mediado pelo CHOP. Nos macrófagos, a indução de CHOP por LPS é retardada em comparação com a de thapsigargin que desencadeia o stress ER, esgotando as reservas de cálcio luminal ER. Além disso, o LPS activa especificamente a via IRE1-XBP-1, mas não a via PERK-ATF4, nos primeiros momentos. Uma vez que se pensa que a via PERK-ATF4 é dominante na indução de CHOP em resposta ao stress do ER, a activação específica e dependente do tempo do IRE1 pode afectar o destino celular, quer a UPR medie a resposta inflamatória ou a apoptose nos macrófagos tratados com LPS. Uma investigação mais aprofundada deste mecanismo pode ajudar no desenvolvimento de abordagens terapêuticas para doenças inflamatórias e doenças conformacionais.

conflito de interesses

nenhuma declarada.

Abbreviations

Abbreviations
• ATF6

  activating transcription factor 6

• BiP

  immunoglobulin-binding protein

• CaMKII

  Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II

• C/EBP

  CCAAT-enhancer-binding protein

• CHOP

  C/EBP homologous protein

• ER

  endoplasmic reticulum

• ERAD

  ER-associado degradação

• ERO1a

  ER oxidoreductin 1α

• IP3R1

  inositol 1,4,5-trisphosphate receptor 1

• IRE1

  inositol-que necessitam de uma enzima 1

• LPS

  lipopolysaccharide

• o PDI

  > proteína dissulfeto isomerase

• PERK

  PKR-como ER quinase

• PKR

  > proteína-quinase RNA

• APU

  desdobrar proteínas resposta