FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo De Ação
Cholic ácido é um dos principais ácidos biliares sintetizada a partir do colesterol no fígado. Nos distúrbios da síntese do ácido biliar devido a SEDs na Via biossintética, e em PDs incluindo distúrbios do espectro de Zellweger,a deficiência de ácidos biliares primários leva à acumulação não regulamentada de ácidos biliares intermediados e colestase. Os ácidos biliares facilitam a digestão e a absorção de gorduras através da formação de micelas mistas e facilitam a absorção de vitaminas solúveis no intestino.
os ácidos biliares endógenos, incluindo o ácido cólico, aumentam o bileflow e proporcionam a inibição fisiológica da síntese do ácido biliar.O mecanismo de Acção do ácido cólico não foi totalmente estabelecido; no entanto,sabe-se que o ácido cólico e os seus conjugados são ligantes endógenos do receptor teruclear, o receptor farnesóide X (FXR). O FXR regula enzimas e transportadores que estão envolvidos na síntese de ácido biliar e na circulação entero-hepática para manter a homeostase de ácido biliar sob condições fisiológicas normais.A farmacocinética
ácido cólico administrado por via oral está sujeita à via samemetabólica como ácido cólico endógeno.
o ácido cólico é absorvido pela difusão passiva ao longo da extensão do tracto gastrointestinal. Uma vez absorvido, o ácido cólico entra na poça de ácido biliar do corpo e sofre circulação entero-hepática principalmente em formas não-conjugadas.
no fígado, o ácido cólico é conjugado com a glicina ortaurina pelo ácido biliar-CoA sintetase e ácido biliar-CoA: aminoácido Nacetiltransferase. Ácido cólico conjugado é ativamente secretado em bilemainly pela bomba de efluxo de sal biliar (Bsep), e então liberado para o intestino delgado, juntamente com outros componentes da bílis.
o ácido cólico conjugado é, na sua maioria, Re-absorvido no íleo, principalmente pelo transportador de ácido biliar apical-dependente de sódio, passado de volta ao receptor por transportadores incluindo polipeptídeo Co-transportante de sódio-taurocolato e proteína orgânica de transporte de aniões e entra noutro ciclo decircunculação enterohepática. Qualquer ácido cólico conjugado não absorvido no íleo passa pelo cólon onde a desconjugação e a 7-desidroxilação são mediadas por bactérias para formar ácido cólico e ácido desoxicólico que pode ser re-absorvido no cólon orexcretado nas fezes. A perda de ácido cólico é compensada pela des novossíntese dos ácidos cólicos do colesterol para manter o conjunto de ácidos biliares em indivíduos saudáveis.
Animal Toxicologia E/Ou Farmacologia
No PEX2-/-modelo de mouse da peroxisomaldisorders, a alimentação com uma combinação de cholic ácido e ursodeoxycholic acidnormalized C24 concentrações de ácidos biliares na bile para que, sem tratamento controlanimals. Embora o crescimento tenha sido apenas ligeiramente melhorado, houve quase completenormalização do conteúdo de gordura de fezes, resolução de steatorrhea,e improviso. A alimentação com ácido biliar reduziu o número de depósitos colestáticos em bileductos e aliviou a colangite, mas exacerbou o grau de hepatesteatose hepática e lesões mitocondriais e celulares nos fígados peroxissomas-deficientes destes animais.
Estudos Clínicos
Síntese de Ácidos Biliares Transtornos Devido A Única Enzima Defeitos
A eficácia da CHOLBAM em doses de 10 a 15 mg/kgper dia em pacientes com SEDs foi avaliada em:
- Teste 1: não-randomizado, aberto, não controlado, julgamento em 50 pacientes com mais de 18 anos.
- ensaio 2: um ensaio de extensão de 12 novos doentes, juntamente com 21 doentes que saíram do ensaio 1 (total n = 33). Estão disponíveis dados de eficácia para 21 meses de tratamento.
- uma série de casos publicada de 15 doentes.
os critérios de recrutamento nos ensaios 1 e 2 foram baseados em ácido biliar urinário anormal por análise de ionização-Masspectrometria de bombardeamento Atómico rápido (FAB-MS).Foram realizadas biopsias hepáticas antes e após o tratamento em número reduzido de doentes. A documentação de adesão ao tratamento,medicação concomitante e resposta ao tratamento foi incompleta durante o Trial1. Intervenções adicionais em alguns pacientes incluíram suplementação com vitaminas solúveis em gordura, como ditado pelos sinais e sintomas clínicos do paciente.
ensaios 1 e 2
em média, os doentes tinham 4 anos de idade no início do tratamento com ácido clorídrico (intervalo de três semanas a 36 anos). A maioria dos pacientes foi tratada durante uma média de 310 semanas (6 anos). As idades dos pacientes no final do tratamento variaram entre 19 e 36 anos.Estes ensaios foram realizados ao longo de muitos anos e os dados não estão disponíveis em todos os doentes. Trinta e nove doentes no ensaio 1 e cinco novos doentes no ensaio 2 receberam pelo menos uma dose de CHOLBAM e dispuseram de dados suficientes para avaliar a função hepática inicial e os efeitos do tratamento com Cholbam. Foi realizada uma análise do respondedor para determinar o total de resposta ao tratamento com CHOLBAM.A resposta ao tratamento com COLBAME foi avaliada pelos seguintes critérios laboratoriais::
- valores de ALT ou AST reduzidos para menos de 50 U / L, ou níveis basais reduzidos em 80%;
- valores totais de bilirrubina reduzidos para menos ou iguais a 1 mg / dL; e
- nenhuma evidência de colestase na biópsia do fígado;
e os seguintes critérios clínicos:
- o peso corporal aumentou em 10%, ou estável, por maior que o percentil 50 e
- sobrevida superior a 3 anos em tratamento ou vivos ao final do Julgamento 2
CHOLBAM respondentes foram definidos como pacientes que:
- reuniu-se pelo menos duas laboratório de critérios e estavam vivos na última follow-up; ou
- reuniu-se pelo menos um laboratório critério, teve aumento do peso corporal e estavam vivos na última follow-up.Globalmente, 28 de 44 doentes (64%) responderam. A repartição por tipo de defeito é a seguinte:
Quadro 4: Resposta para CHOLBAM Tratamento por Tipo ofSingle Defeito Enzimático
Único Defeito Enzimático Respondentes/Número de Tratados (%) 3ß-HSD 22/37 (59%) AKR1D1 3/4 (75%) CTX 2/2 (100%) AMACR 1/1 (100%) CYP7A1 N/A* Smith-Lemli-Opitz N/A* *N/A indica que não avaliáveis pacientes no defeito subgrouprepresented. entre os doentes que respondiam ao SED,45% dos que respondiam cumpriam os dois critérios clínicos mais 1 a 3 laboratoricritérios e 55% cumpriam os critérios de peso.
apenas seis doentes apresentaram biopsias hepáticas antes e após o tratamento no ensaio 1. Quando as biopsias estavam disponíveis, as biopsias pré-tratamento mostraram vários graus de inflamação, bridgingfibrose e formação de células gigantes. As biopsias pós-tratamento mostraram geralmente inflamação redutora ou ausente e formação celular gigante reduzida ou ausente. Os fibrosforam mantidos, mas não progrediram.
é difícil avaliar a sobrevivência a longo prazo em doentes com SEDs, uma vez que existem poucos dados historisurvivalentes naturais para comparação. Globalmente, 41 de 62, ou 67%, dos doentes com SEDssurvived foram superiores a 3 anos a partir da entrada no ensaio. Treze destes 41 pacientes, ou 32%, foram sobreviventes “de longo prazo” (intervalo de 10 a 24 anos de tratamento).
quatro doentes no ensaio 1 sofreram transplante hepático, incluindo dois doentes diagnosticados com deficiência de Akr1d1, um com deficiência de 3β-HSD, e um com deficiência de CYP7A1 e dois doentes no ensaio 2, ambos com AKR1D1.
o CHOLBAM não teve efeito sobre as manifestações sensoriais epáticas dos SEDs, tais como sintomas neurológicos.
Case Series
a published report of a caseseries described 15 patients with SEDs; thirteen were diagnosticed with3ß-HSD deficiency and two with AKR1D1 deficiency by mass spectrometry anddgene sequencing. Todos os doentes foram tratados com ácido cólico com uma medianduração do tratamento de 12, 4 anos (intervalo de 5, 6 a 15 anos). A terapêutica começou com uma idade média de 3, 9 anos (intervalo de 0, 3 a 13, 1 anos). A dose média no início do tratamento com ácido cólico foi de 13 mg/kg e a dose média, no final, foi de 6 mg/kg. Oito doentes foram inicialmente tratados com ácido ursodeoxicólico por via oral prior para receberem um diagnóstico de defeito da síntese do ácido biliar, após o que foram transferidos para ácido cólico. Os sinais e sintomas iniciais incluíram icterícia, hepatosplenomegalia, esteatorréia, ou sintomas relacionados com a deficiência de uma vitamina lipossolúvel (K, D ou E).
dos 8 doentes que receberam inicialmente ácido estoxicólico, os seis que apresentaram uma melhoria clínica ligeira demonstrada com 3β-HSD. Após o tratamento com ácido cólico, todos os pacientes apresentaram resolução da icterícia pré-existente e esteatorréia,e todos menos um apresentaram resolução de hepatosplenomegalia. O peso, a altura e a maturação sexual progrediram normalmente em todos os doentes. Foram realizadas biopsias hepáticas em 14 doentes após, pelo menos, 5 anos de tratamento com ácido cólico e todos mostraram resolução da colestase. Num doente com deficiência em 3ß-HSD, a análise biliar do ácido biliar durante o tratamento com ácido cólico permitiu o enriquecimento da bílis com ácido cólico.
Peroxisomal doenças, Incluindo Zellweger Transtornos do Espectro
A eficácia da CHOLBAM ata dosagem de 10 a 15 mg/kg por dia em pacientes com PDs incluindo Zellwegerspectrum transtornos foi avaliada em pacientes na mesma ensaios descritos insection 14.1.
- o ensaio 1 tratou 29 doentes com PDs durante um período de 18 anos.
- ensaio 2 doentes novos tratados em conjunto com 10 doentes que saíram do ensaio 1 (total n=12). Estão disponíveis dados de eficácia do ensaio 2 durante 21 meses de tratamento.Foram obtidos dados adicionais de eficácia a partir de notificações de casos publicados de 3 Doentes.
os critérios de recrutamento nos ensaios 1 e 2 foram baseados na análise anormal dos ácidos biliares urinários por ionização rápida de Atombardamento-espectrometria de massa (FAB-MS) e um exame neurológico. A maioria dos pacientes recebeu DHA concomitante (ácido docosa-hexaenóico) e vitaminas A, D, eand K. A documentação de adesão ao tratamento, medicação concomitante e resposta ao tratamento estavam incompletas durante o ensaio 1.
Ensaios 1 e 2
A maioria dos pacientes (80%,25/31) foram menos de 2 anos de idade no início do CHOLBAM tratamento (intervalo de 3weeks 10 anos). A maioria dos doentes foi tratada durante uma média de 254 semanas (4, 8 anos).Foram disponíveis dados suficientes para avaliar a função hepática basal e os efeitos do tratamento com CHOLBAM em 23 doentes no ensaio 1 e num novo doente no ensaio 2. Foi realizada uma análise de resposta nos doentes que receberam pelo menos uma dose de CHOLBAM e dados disponíveis sobre o hadsuficient para avaliar a insuficiência hepática basal.
Resposta a CHOLBAM treatmentwas avaliados pelos seguintes critérios de laboratório:
- ALT ou AST valores reduzidos para menos de 50 U/L, ou níveis de referência de uma redução de 80%;
- bilirrubina total valores reduzidos para menos de ou igual a 1 mg/dL e
- nenhuma evidência de colestase na biópsia do fígado;
e os seguintes critérios clínicos:
- o peso corporal aumentou em 10%, ou estável, por maior que o percentil 50; e
- sobrevida superior a 3 anos em tratamento ou vivos ao final do Julgamento 2
CHOLBAM respondentes foram definidos como pacientes que:
- reuniu-se pelo menos duas laboratório de critérios e estavam vivos na última follow-up; ou
- reuniu-se pelo menos um laboratório critério, teve aumento do peso corporal e estavam vivos na última follow-up.Globalmente, 11 de 24 doentes (46%) responderam. A repartição por desordem é a seguinte:
Quadro 5: Response to CHOLBAMTreatment by Type of Peroxisomal Disorders including Zellweger SpectrumDisorders
Peroxisomal Disorder Responders/Number Treated (%) Neonatal Adrenoleukodystropyhy 3/6 (50%) Generalized Peroxisomal Disorder 1/1 (100%) Refsum Disease 3/4 (75%) Zellweger Syndrome 3/8 (38%) Peroxisomal Disorder, Type Unknown 1/5 (20%) entre os doentes com dpds sensíveis, 38% dos que responderam cumpriram os dois critérios clínicos mais 1 a 3 laboratoricritérios e 63% cumpriram os critérios de peso. Não havia doentes da polícia que não tivessem feito um transplante de fígado.
não foi possível demonstrar, a partir dos dados apresentados, qualquer evidência de melhoria insurvivalente em relação à observada nos controlos históricos. Globalmente, 13 de 31, ou 42%, dos doentes sobreviveram mais de 3 anos a partir da data de entrada no ensaio. Oito destes 13 doentes, ou 62% eram sobreviventes” de longa duração ” (intervalo de 10 a 17 anos de tratamento).
nove doentes apresentaram biopsias hepáticas antes e após o tratamento. Um doente apresentou melhoria da histologia, enquanto a maioria dos doentes permaneceu inalterada. Dois doentes apresentaram histologia de worsening, que foi consistente com um agravamento de outros parâmetros laboratoriais do fígado (bilirrubina, valores das transaminases séricas).
o CHOLBAM não teve efeito sobre as manifestaçõesextrahepáticas da PDs, incluindo perturbações do espectro de Zellweger, tais como sintomas neurológicos.
um doente, que não teve apolestase na biópsia hepática antes do tratamento, desenvolveu colestase no tratamento com CHOLBAM e, subsequentemente, morreu.
relatórios de casos
em relatórios de Casos da natureza, um doente de 6 meses de idade com síndrome de Zellweger tratado com acombinação de ácidos cólicos e chenodeoxicólicos experimentou normalização das transaminases deserum e bilirrubina, melhoria da histologia hepática, reducedserum e intermediários de ácido biliar atípico urinário, melhoria do insteatorrhea e crescimento. Dois doentes com síndrome de Zellweger tratados com ácidos oralbílicos apresentaram diminuição das transaminases séricas.