FARMACOLOGIA CLÍNICA
Em doses terapêuticas, Chenodiol suprime a síntese hepática de tanto colesterol e cholic ácido, substituindo gradualmente o último e o seu metabolito, deoxycholic ácido, em uma expansão do pool de ácidos biliares. Estas ações contribuem para a desaturação do colesterol biliar e a dissolução gradual dos cálculos biliares do colesterol radiolucente na presença de uma vesícula biliar visualizada pela colecistografia oral. O Chenodiol não tem efeito nos cálculos biliares radiopacos (calcificados) ou nas pedras pigmentais biliares radiolucentes.
O Chenodiol é bem absorvido do intestino delgado e absorvido pelo fígado, onde é convertido nos seus conjugados taurina e glicina e secretado na bílis. Devido à depuração hepática de primeira passagem de 60% a 80%, o conjunto corporal de Chenodiol reside principalmente na circulação enterohepática; os níveis séricos e urinários de ácido biliar não são significativamente afectados durante a terapêutica com Chenodiol.
no estado estacionário, uma quantidade de Chenodiol perto da dose diária escapa para o cólon e é convertida por acção bacteriana em ácido litocólico. Cerca de 80% do litocolato é excretado nas fezes.; o restante é absorvido e convertido no fígado em seus conjugados sulfolitocolílicos mal absorvidos. Durante a terapêutica com Chenodiol há apenas um pequeno aumento no litocholato biliar, enquanto os ácidos biliares fecais são aumentados três a quatro vezes.O Chenodiol é inequivocamente hepatotóxico em muitas espécies animais, incluindo primatas sub-humanos em doses próximas da dose humana. Embora a causa teórica seja o metabolito, o ácido litocólico, uma hepatotoxina estabelecida, e o homem tem um mecanismo eficiente para sulfatar e eliminar esta substância, existem algumas evidências de que a hepatotoxicidade demonstrada é parcialmente devido ao Chenodiol per se. A hepatotoxicidade do ácido litocólico é caracterizada bioquímica e morfologicamente como colestática.
O homem tem a capacidade de formar conjugados de sulfato de ácido litocólico. A variação desta capacidade entre os indivíduos não foi bem estabelecida e um recente relatório publicado sugere que os doentes que desenvolvem elevações das transaminases séricas induzidas pelo Chenodiol são pobres sulfadores do ácido litocólico (ver reacções adversas e advertências).Resultados clínicos gerais :tanto a dessaturação da bílis como a dissolução clínica dos cálculos biliares do colesterol estão relacionados com a dose. Na Cooperativa Nacional Biliar Estudo (NCGS), envolvendo 305 pacientes em cada grupo de tratamento, placebo e Chenodiol doses de 375 mg e 750 mg por dia foram associados com completa de pedra dissolução de 0,8%, 5,2% e 13,5%, respectivamente, dos indivíduos avaliados mais de 24 meses de tratamento. Os ensaios clínicos não controlados que utilizaram doses superiores às utilizadas na PCN demonstraram taxas de dissolução completas de 28% a 38% dos doentes envolvidos que receberam doses de peso corporal de 13 a 16 mg/kg/dia durante 24 meses. Num ensaio prospectivo utilizando 15 mg/kg/dia, 31% dos doentes com risco cirúrgico tratados com mais de seis meses (n = 86) atingiram dissolução confirmada completa.As taxas de dissolução da pedra observadas com o tratamento com Chenodiol são mais elevadas nos subgrupos com certas características pré-tratamento. Nos NCGS, doentes com pedras radiolucentes pequenas (menos de 15 mm de diâmetro), a taxa de dissolução completa observada foi de aproximadamente 20% com 750 mg/dia. Nos trilhos não controlados que utilizaram doses de 13 a 16 mg / kg / dia de Chenodiol, as taxas de dissolução completa para pequenas pedras radiolucentes variaram entre 42% e 60%. Foram observadas taxas de dissolução ainda mais elevadas em doentes com pequenas pedras flutuáveis. (Ver abaixo pedras Flutuáveis versus pedras Não Flutuáveis). Alguns doentes obesos e ocasionalmente doentes com peso normal não conseguem atingir a dessaturação da bílis mesmo com doses de Chenodiol até 19 mg/kg/dia por razões desconhecidas. Embora a dissolução seja geralmente mais elevada com o aumento da dose de Chenodiol, doses demasiado baixas estão associadas a taxas de colecistectomia aumentadas (ver reacções adversas).
pedras recorreram dentro de cinco anos em cerca de 50% dos pacientes após dissolução confirmada completa. Embora o retratamento com o Chenodiol tenha sido bem sucedido na dissolução de algumas pedras recém-formadas, as indicações e segurança do retratamento não estão bem definidas. Os aumentos das transaminases séricas e da diarreia foram notáveis em todos os ensaios clínicos e estão relacionados com a dose (consultar as reacções adversas e as secções de aviso para informação completa).
pedras Flutuáveis versus pedras Não Flutuáveis: um dos principais resultados dos ensaios clínicos foi uma diferença entre pedras flutuáveis e não flutuáveis, tanto no que diz respeito à história natural como à resposta ao Chenodiol. Ao longo do curso de dois anos do Estudo Nacional cooperativo de cálculos biliares (NCGS), os doentes tratados com placebo com pedras flutuáveis (n = 47) apresentaram taxas significativamente mais elevadas de dor biliar e colecistectomia do que os doentes com pedras não flutuáveis (n = 258) (47% versus 27% e 19% versus 4%, respectivamente). O tratamento com Chenodiol (750 mg/dia) em comparação com o placebo foi associado a uma redução significativa tanto na dor biliar como nas taxas de colecistectomia no grupo com pedras flutuáveis (27% versus 47% e 1, 5% versus 19%, respectivamente). Num ensaio clínico não controlado, utilizando 15 mg/kg/dia, 70% dos doentes com pedras flutuáveis pequenas (menos de 15 mm) (n = 10) apresentaram dissolução confirmada completa.
nos NCGS em doentes com pedras não flutuáveis, o Chenodiol não produziu redução na dor biliar e mostrou uma tendência para aumentar a taxa de colecistectomia (8% versus 4%). Este resultado foi mais pronunciado com doses de Chenodiol inferiores a 10 mg / kg. O subgrupo de doentes com pedras não flutuáveis e história de dor biliar apresentou as taxas mais elevadas de colecistectomia e elevações da aminotransferase durante o tratamento com Chenodiol. Com excepção do subgrupo NCGS com dor biliar pré-tratada, ocorreram, com igual frequência, elevações das transaminases relacionadas com a dose e diarreia em doentes com pedras flutuáveis ou não flutuáveis. No descontrolada de ensaios clínicos acima mencionados, 27% dos pacientes com nonfloatable pedras (n = 59) tinha confirmado a dissolução, incluindo 35%, com pequenas (com menos de 15 mm) (n= 40) e apenas 11%, com grandes nonfloatable pedras (n= 19).
de 916 doentes incluídos no NCGS, 17, 6% tinham pedras na forma vertical (feixe de raios-X horizontal) que flutuavam na bílis carregada de Corante durante a colecistografia oral utilizando ácido iopanóico. Outros investigadores relatam descobertas semelhantes. Pedras flutuáveis não são detectadas por ultra-sonografia na ausência de Corante. A análise química mostrou que as pedras flutuáveis são essencialmente colesterol puro.Outras características radiográficas e laboratoriais: as pedras Radiolucentes podem ter jantes ou centros de opacidade que representam a calcificação. As pedras pigmentadas e as pedras radiolucentes parcialmente calcificadas não respondem ao Chenodiol. A calcificação sutil pode às vezes ser detectada em raios-X de filme plano, se não óbvio no colecistograma oral. Entre as pedras não flutuáveis, as pedras de colesterol são mais aptas do que as pedras de pigmento para serem lisas, com menos de 0,5 cm de diâmetro, e para ocorrer em números inferiores a 10. À medida que o número de tamanho da pedra e o volume aumentam, a probabilidade de dissolução dentro de 24 meses diminui. Distúrbios hemolíticos, alcoolismo crónico, cirrose biliar e invasão bacteriana do sistema biliar predispõem para a formação de cálculos biliares. Devem suspeitar-se de pedras pigmentadas de cirrose biliar primária em doentes com níveis elevados de fosfatos alcalinos, especialmente se estiverem presentes anticorpos anti-mitocondriais positivos. A presença de cristais microscópicos de colesterol na bílis da vesícula biliar aspirada, e a demonstração da Super saturação do colesterol pela análise lipídica da bílis aumentam a probabilidade de que as pedras sejam pedras de colesterol.Avaliação Do Risco Cirúrgico: a cirurgia oferece a vantagem da remoção imediata e permanente da pedra, mas acarreta um risco bastante elevado em alguns pacientes. Cerca de 5% dos pacientes colecistectomizados têm sintomas residuais ou pedras de ducto comum retidas. O espectro do risco cirúrgico varia em função da idade e da presença de outra doença que não a colelitíase. A tabela selecionada dos resultados do Estudo Nacional do halotano (JAMA, 1968, 197:775-778) é mostrada abaixo: o estudo incluiu 27.600 colecistectomias.
Mortalidade por Operação (taxas Suavizadas com denominadores ajustado para a morte)
| * Inclui aqueles com boa saúde ou doença sistêmica moderada, com ou sem cirurgia de emergência. | |||
| ** doença sistémica grave ou extrema, com ou sem cirurgia de emergência. | |||
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Pacientes de Baixo Risco* |
Colecistectomia |
Colecistectomia & Comum Duto de Exploração |
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Mulheres |
0-49 anos. |
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50-69 anos. |
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Homens |
0-49 anos. |
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50-69 anos. |
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Pacientes de Alto Risco** |
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Mulheres |
0-49 anos. |
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50-69 anos. |
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Homens |
0-49 anos. |
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50-69 anos. |
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As Mulheres de boa saúde, ou que têm apenas doença sistémica moderada, com menos de 49 anos de idade têm a taxa mais baixa (0.054%); os homens em todas as categorias têm uma mortalidade cirúrgica taxa de duas vezes a das mulheres; comum duto de exploração quádruplos as tarifas em todas as categorias; as taxas aumentam com cada década de vida e aumento de dez vezes ou mais em todas as categorias com severa ou extrema doença sistêmica.
doentes relativamente jovens que necessitem de tratamento podem ser melhor tratados por cirurgia do que com Chenodiol, porque o tratamento com Chenodiol, mesmo que bem sucedido, está associado a uma elevada taxa de recorrência. Não são conhecidas as consequências a longo prazo de ciclos repetidos de Chenodiol em termos de toxicidade hepática, neoplasia e níveis elevados de colesterol.
a espera vigilante tem a vantagem de que nenhuma terapia pode ser necessária. Para pacientes com pedras silenciosas ou minimamente sintomáticas, estima-se que a taxa de sintomas moderados a graves ou complicações de cálculos biliares esteja entre 2% e 6% ao ano, levando a uma taxa cumulativa de 7% e 27% em cinco anos. Presumivelmente a taxa é maior para pacientes que já têm sintomas.