o que é Charcot-Marie-Tooth disease?
Charcot-Marie-Tooth, doença de (CMT) é um grupo de distúrbios que podem causar danos aos nervos periféricos—os nervos que transmitem informações e sinais do cérebro e da medula espinhal e do resto do corpo, bem como informações sensoriais, tais como o toque, de volta para a medula espinhal e o cérebro. A CMT também pode afetar diretamente os nervos que controlam os músculos. A fraqueza muscular progressiva geralmente se torna perceptível na adolescência ou no início da idade adulta, mas o início da doença pode ocorrer em qualquer idade. Como os nervos mais longos são afetados em primeiro lugar, os sintomas geralmente começam nos pés e pernas inferiores e, em seguida, pode afetar os dedos, mãos e braços. A maioria dos indivíduos com CMT têm alguma incapacidade física, embora algumas pessoas possam nunca saber que têm a doença.
CMT, também conhecida como neuropatia motora hereditária e sensorial, é uma das doenças neurológicas hereditárias mais comuns, afetando cerca de 126 mil indivíduos nos Estados Unidos e 2,6 milhões de pessoas em todo o mundo. Quase todos os casos são herdados. É possível ter dois ou mais tipos de CMT, o que acontece quando a pessoa tem mutações em dois ou mais genes, cada um dos quais causa uma forma da doença. A CMT é uma doença genética heterogénea, o que significa que mutações em diferentes genes podem produzir sintomas clínicos semelhantes. A CMT foi nomeada em homenagem aos três médicos que a descreveram em 1886.
actualmente não existe cura para a CMT, mas pode ser controlada com terapêutica de suporte. A CMT geralmente não põe em risco a vida e raramente afeta músculos envolvidos em funções vitais como a respiração. As pessoas com a maioria das formas de CMT têm uma esperança de vida normal.O que causa a doença de Charcot-Marie-Tooth?
uma célula nervosa comunica informações a alvos distantes enviando sinais elétricos para uma parte longa e fina da célula chamada axon. O axon é cercado por mielina, uma cobertura que age como o isolamento em um fio elétrico e auxilia a transmissão de alta velocidade de sinais elétricos. Sem axon intacto e bainha de mielina, sinais que correm ao longo do nervo e axon ou são lentos ou têm um sinal fraco, o que significa que as células nervosas periféricas se tornam incapazes de ativar músculos ou transmitir informações sensoriais dos membros de volta para a medula espinhal e o cérebro.
CMT é causada por mutações em genes que suportam ou produzem proteínas envolvidas na estrutura e função do axão do nervo periférico ou da bainha de mielina. Mais de 40 genes foram identificados na CMT, com cada gene ligado a um ou mais tipos de doença. Além disso, múltiplos genes podem ser ligados a um tipo de CMT. Mais de metade de todos os casos de CMT são causados por uma duplicação do gene PMP22 no cromossoma 17.
embora diferentes proteínas sejam anormais em diferentes formas de doença CMT, todas as mutações afectam principalmente a função normal dos nervos periféricos. Defeitos genéticos na mielina causam disfunção do revestimento, que distorce ou bloqueia os sinais nervosos, enquanto outras mutações limitam a função axónica e causam perda axonal.Quais são os sintomas da doença de Charcot-Marie-Tooth?
CMT afecta os nervos sensoriais e motores (nervos que desencadeiam um impulso para um músculo contrair) nos braços, mãos, pernas e pés. Os nervos afectados degeneram lentamente e perdem a capacidade de comunicar com os seus alvos distantes. A degeneração do nervo Motor resulta em fraqueza muscular e diminuição do volume muscular (atrofia) nos braços, pernas, mãos ou pés.
características iniciais típicas incluem fraqueza ou paralisia dos músculos do pé e da parte inferior da perna, o que pode causar dificuldade em Levantar o pé (queda do pé) e um andar de alto passo com tropeço frequente ou queda. Os indivíduos também podem notar problemas de equilíbrio. As deformidades dos pés, tais como arcos altos e dedos enrolados (martelos), também são comuns na CMT. As pernas inferiores podem assumir uma forma de garrafa de champanhe invertida devido à perda de massa muscular. À medida que a doença progride, fraqueza e atrofia podem ocorrer nas mãos, causando dificuldade com habilidades motoras finas. A degeneração dos axônios nervosos sensoriais pode resultar em uma capacidade reduzida de sentir calor, frio e tacto. Os sentidos de vibração e posição (propriocepção) são frequentemente diminuídos em indivíduos com CMT. A doença também pode causar curvatura da coluna vertebral (escoliose) e deslocamento da anca. Muitas pessoas com CMT desenvolvem contraturas-encurtamento crônico de músculos ou tendões em torno das articulações, o que impede que as articulações se movam livremente. Cãibras musculares são comuns. A dor no nervo pode variar de leve a grave, e alguns indivíduos podem precisar confiar em aparelho para os pés ou pernas ou outros dispositivos ortopédicos para manter a mobilidade. Algumas pessoas com CMT experimentam tremor, e visão e audição também pode ser affected.In casos raros, dificuldades respiratórias podem ocorrer se os nervos que controlam os músculos do diafragma são afetados.
a gravidade dos sintomas pode variar muito entre os indivíduos e mesmo entre os membros da família com a doença e mutação genética. A progressão dos sintomas é gradual.Como é herdada a doença de Charcot-Marie-Tooth?
as mutações genéticas na CMT são herdadas em três padrões distintos: autossômico dominante, autossômico recessivo, e X-ligado, todos os quais estão ligados aos cromossomas de uma pessoa. Cada pessoa tem 23 pares de cromossomas. Os primeiros 22 pares são chamados de “autossomas” e são herdados independentemente do sexo biológico da pessoa. Cada indivíduo normalmente possui duas cópias de cada gene nos autossomas, uma herdada de cada pai. Autossômico dominante significa que apenas uma cópia do gene CMT—de qualquer dos pais—é necessária para obter a doença, e um filho de um pai afetado (mãe ou pai) tem uma chance de 50 por cento de herdar a doença. Distúrbios recessivos autossômicos acontecem quando uma criança recebe dois genes mutados, um de cada pai; nenhum dos pais normalmente teria a doença. Seus filhos têm 25% de chance de herdar a doença. Distúrbios autossômicos, tanto dominantes quanto recessivos, afetam homens e mulheres igualmente.
outros tipos de CMT são herdados de forma ligada ao X, o que significa que são dependentes dos cromossomas que determinam o sexo de uma pessoa. As mulheres têm dois cromossomas X, um herdado de cada pai. Os homens têm um cromossoma X e um Y, sendo o cromossoma Y herdado do Pai. Um filho de uma mãe que carrega uma doença em um de seus cromossomos X tem uma chance de 1 em 2 de herdar a doença.
em alguns casos, uma nova mutação ocorre espontaneamente no material genético da pessoa durante a concepção, sem ter sido transmitida através da família. A nova mutação pode então ser passada para os filhos de um indivíduo.
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quais são os tipos de doença de Charcot-Marie-Tooth?
existem muitos tipos diferentes de doença CMT, que podem compartilhar alguns sintomas, mas variam de acordo com o padrão de herança, idade de início, e se a bainha axon ou mielina está envolvida.
CMT1 é causada por anomalias na bainha da mielina. A desordem autossómica dominante tem seis subtipos principais.
- CMT1A resulta de uma duplicação do gene no cromossoma 17 que contém as instruções para a produção da proteína periférica da mielina-22 (PMP22). A proteína PMP22 é um componente crítico da bainha de mielina. A sobreexpressão deste gene causa a estrutura anormal e a função da bainha de mielina. A CMT1A é geralmente progressiva lentamente. Os indivíduos experimentam fraqueza e atrofia dos músculos das pernas inferiores começando na infância; mais tarde eles experimentam fraqueza da mão, perda sensorial, e problemas de pé e perna. Uma neuropatia diferente distinta da CMT1A chamada neuropatia hereditária com predisposição à paralisia da pressão (HNPP) é causada pela eliminação de um dos genes PMP22. Neste caso, níveis anormalmente baixos do gene PMP22 resultam em neuropatia episódica desmielinizante recorrente.
- CMT1B é causado por mutações no gene que carrega as instruções para a fabricação da proteína mielina zero (MPZ, também chamada P0), que é outro componente crítico da bainha de mielina. A maioria dessas mutações são mutações pontuais, o que significa que um erro ocorre em apenas uma letra do código genético do DNA. Até à data, os cientistas identificaram mais de 120 mutações pontuais diferentes no gene P0. A CMT1B produz sintomas semelhantes aos encontrados na CMT1A.
- outras causas menos comuns da CMT1 resultam de mutações dentro dos genes simples (também chamados LITAF), EGR2, PMP22 e NEFL, respectivamente.
CMT2 resulta de anomalias no axônio da célula nervosa periférica, em vez da bainha de mielina, e é menos comum que CMT1. Este transtorno autossômico dominante tem mais de uma dúzia de subtipos (alguns dos quais têm suas próprias variantes), com cada subtipo sendo associado com mutações em um gene específico. Os sintomas são semelhantes aos observados na CMT1, mas as pessoas com CMT2 têm frequentemente menos deficiência e perda sensorial do que os indivíduos com CMT1. O início do CMT2 é geralmente na infância ou adolescência. Alguns tipos de CMT2 podem ter cordas vocais ou nervo frénico, causando problemas de fala ou respiração.
CMT3, ou doença Dejerine-sotas, é uma neuropatia desmielinizante particularmente grave que começa na infância. Os lactentes têm atrofia muscular grave, fraqueza, atraso no desenvolvimento das capacidades motoras e problemas sensoriais. Os sintomas podem progredir para incapacidade grave, perda de sensação e curvatura da coluna vertebral. Esta doença rara pode ser causada por mutações em múltiplos genes, incluindo PMP22, MPZ e EGR2, e pode ser herdada de forma dominante ou recessiva.
CMT4 compreende vários subtipos diferentes de neuropatias desmielinizantes e axonais e motoras que são herdadas sucessivamente autossómicas. Cada subtipo de neuropatia é causado por uma mutação num gene diferente (vários genes foram identificados na CMT4). As mutações podem afectar uma determinada população étnica e produzir características fisiológicas ou clínicas distintas. As pessoas com CMT4 geralmente desenvolvem sintomas de fraqueza nas pernas na infância e na adolescência podem não ser capazes de andar. O CMT4 é raro nos Estados Unidos.
CMTX1 (também chamado CMT X, tipo 1) é a segunda forma mais comum de CMT. Esta doença associada ao X é causada por mutações num gene que fornece instruções para fazer a proteína connexin-32. A proteína connexin-32 é encontrada em células Schwann mielinizantes—células que se enrolam em torno de axônios nervosos e compõem a bainha de mielina. Os machos que herdam o gene mutante mostram sintomas moderados a graves da doença começando na infância ou adolescência. As mulheres que herdam um gene mutante desenvolvem frequentemente sintomas mais brandos do que os homens ou não apresentam sintomas.
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como é diagnosticada a doença de Charcot-Marie-Tooth?
o diagnóstico da CMT começa com uma história clínica detalhada, história familiar e exame neurológico. Um médico irá procurar evidências de fraqueza muscular nos braços, pernas, mãos e pés, diminuição do volume muscular, diminuição dos reflexos tendinosos, e perda sensorial. O médico também vai procurar evidências de deformidades nos pés e outros problemas ortopédicos, tais como escoliose leve ou uma formação anormal da articulação do quadril. Um sinal específico que pode ser encontrado em indivíduos com CMT1 é o aumento do nervo que pode ser sentido ou mesmo visto através da pele, especialmente no cotovelo. Estes nervos aumentados, chamados nervos hipertróficos, são causados por charnecas de mielina anormalmente espessadas.
o médico pode ordenar estudos de condução nervosa e Electromiografia (EMG). Durante os estudos de condução nervosa, eletrodos são colocados na pele sobre um músculo ou nervo. Estes eletrodos produzem um pequeno impulso elétrico que estimula os nervos e fornece informações quantificáveis capturando a atividade elétrica de um músculo distal ou nervo (aqueles nas mãos, braços inferiores, pernas inferiores e pés) que pode ajudar o médico a chegar a um diagnóstico. O EMG envolve a inserção de um eléctrodo de agulha através da pele no músculo e a medição da actividade bioelectrónica dos músculos. Anomalias específicas nas leituras significam perda de axônios. O EMG pode ser útil para caracterizar ainda mais a distribuição, atividade e gravidade do envolvimento do nervo periférico.
os ensaios genéticos, que envolvem a análise de uma amostra de sangue, podem detectar os tipos mais comuns de CMT (os testes de ADN não estão actualmente disponíveis para todos os tipos de CMT).
uma biópsia nervosa envolve a remoção e análise de um pequeno pedaço do nervo periférico sob o microscópio, geralmente retirado do bezerro da perna através de uma incisão na pele. As pessoas com CMT1 apresentam normalmente sinais de mielização anormal. Especificamente, formações que se parecem com bolbos de cebola podem ser vistas que representam axônios cercados por camadas de células Schwann remielinizantes. As pessoas com CMT2 geralmente mostram sinais de degeneração axónica sem evidência de desmielinização.
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como é tratada a doença de Charcot-Marie-Tooth?
não há cura para a CMT, mas terapias físicas e ocupacionais, aparelhos dentários e outros dispositivos ortopédicos, e cirurgia ortopédica pode ajudar as pessoas a lidar com os sintomas incapacitantes da doença. Além disso, medicamentos para alívio da dor podem ser prescritos para indivíduos que têm dor nervosa grave.
manter a mobilidade, flexibilidade e força muscular é importante. O início precoce de um programa de tratamento pode atrasar ou reduzir a degeneração dos nervos e a fraqueza muscular antes de avançar para o ponto de incapacidade. A fisioterapia inclui treinamento de força muscular, alongamento muscular e ligamento, e exercício aeróbico moderado. Um programa de exercício especializado aprovado pelo médico da pessoa pode ajudar a construir resistência, aumentar a resistência e manter a saúde geral.
muitos indivíduos com CMT necessitam de aparelho ortopédico para manter a mobilidade diária e prevenir lesões. Os suspensórios podem ajudar a prevenir entorses nos tornozelos, fornecendo apoio e estabilidade durante atividades como andar ou subir escadas. Sapatos de alta-top ou botas também pode dar o apoio da pessoa para tornozelos fracos. Talas de polegar podem ajudar com a fraqueza da mão e perda de habilidades motoras finas. Os dispositivos de assistência devem ser utilizados antes do início da incapacidade, uma vez que podem prevenir a tensão muscular e reduzir o enfraquecimento muscular.
algumas pessoas com CMT podem decidir fazer cirurgia ortopédica para tratar deformidades graves nos pés e articulações, melhorar a capacidade de andar e diminuir a dor.A terapia ocupacional envolve aprender novas formas de lidar com as atividades da vida diária. Por exemplo, indivíduos com fraqueza em seus braços e mãos podem aprender a usar fechos de Velcro ou fechos em vez de botões em suas roupas, ou novas maneiras de se alimentar usando tecnologia de assistência.
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que investigação está a ser feita?
a missão do National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) é buscar conhecimento fundamental sobre o cérebro e o sistema nervoso e usar esse conhecimento para reduzir a carga da doença neurológica. A NINDS é um componente do National Institutes of Health (NIH), o principal apoiador da pesquisa biomédica no mundo.
pesquisas em Andamento no CMT inclui esforços para identificar mais de mutantes de genes e proteínas que provocam vários subtipos da doença, descobrir os mecanismos de nervo degeneração e atrofia muscular com o objetivo de desenvolver intervenções para parar ou abrandar estas debilitantes processos e desenvolver terapias para reverter nervo degeneração e atrofia muscular.
a NINDS apoia a rede de Investigação Clínica de Doenças Raras da NIH, que é constituída por diferentes consórcios de investigação destinados a melhorar a disponibilidade de informações sobre doenças raras, estudos clínicos e informações sobre investigação clínica. O Consórcio de neuropatias herdadas da rede realiza estudos que incluem uma análise de História natural do CMT, a busca de novos genes e aqueles que modificam os sintomas de um indivíduo, o desenvolvimento de terapia, e programas de treinamento para educar futuros investigadores para as neuropatias herdadas. Para mais informações sobre a rede de Investigação Clínica sobre Doenças Raras e os seus Consórcios, consulte Rare Diseases Info.
os cientistas estão estudando a regulação do gene PMP22 para projetar e validar ensaios que medem a presença, quantidade ou atividade de um objeto-alvo. Outros estudos examinam os efeitos de pequenas moléculas no sistema biológico, a fim de desenvolver novos tratamentos. Telas de alta capacidade (uma forma de avaliar rapidamente a atividade biológica de um grande número de compostos) podem identificar medicamentos candidatos que reduzem os níveis de PMP22. Pesquisas adicionais focam em como a mitocôndria, a Usina de energia da célula, pode desempenhar um papel na degeneração axonal vista na CMT, bem como outras doenças.
um estudo colaborativo longitudinal da NIH espera determinar a história natural da CMT e como a presença de uma certa mutação genética pode resultar em tipos de doenças e sintomas. Além disso, um estudo de duas partes está à procura de novos genes que causam a doença, bem como genes que não causam a doença, mas podem modificar os sintomas de uma pessoa. Outros cientistas financiados pela NIH estão usando sequenciamento de próxima geração (que pode identificar rapidamente a estrutura de milhões de pequenos fragmentos de DNA ao mesmo tempo) para identificar novos genes CMT.A terapia genética é outra área promissora de pesquisa. Experiências envolvendo culturas celulares e modelos animais da doença mostraram que é possível entregar genes às células e músculos de Schwann. Outros estudos mostram fatores tróficos ou fatores de crescimento do nervo, tais como o hormônio androgênio que previnem a degeneração do nervo.
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Onde posso obter mais informações?
Para obter mais informações sobre distúrbios neurológicos ou programas de pesquisa financiado pelo Instituto Nacional de doenças Neurológicas e acidente vascular cerebral, contactar o Instituto do Cérebro de Recursos e Informações de Rede (CÉREBRO) em:
CÉREBRO
P. O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
301-496-5751
800-352-9424
Informações também estão disponíveis as seguintes organizações:
CMT Fundação de Pesquisa
4062 Peacetree Rua, Suite A209
Atlanta, GA 30319
Charcot-Marie-Tooth (Associação CMTA)
P. O. Caixa de 105
Glenolden, PA 19036
800-606-CMTA (2682)
610-499-9264
a Distrofia Muscular de Associação
3300 East Sunrise Unidade
Tucson, AZ 85718-3208
800-572-1717
520-529-2000
Genética Casa de Referência
Biblioteca Nacional de Medicina, NIH
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“de Charcot-Marie-Tooth, Doença de Folha”, NINDS, data de Publicação junho de 2018.
NIH Publication No. 18-NS-4897
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