muscular
em 2001, a cerivastatina foi retirada do mercado devido a uma elevada incidência de rabdomiólise e mortes associadas. Hoje, sabemos que são raros os graves efeitos adversos relacionados com os músculos, com as estatinas que permanecem no mercado. Na base dos resultados de 21 estudos clínicos randomizados prestação de 180.000 pessoas-ano de acompanhamento estatina terapia ou placebo, miopatia (sintomas musculares mais um aumento na criativas quinase de ≥10 vezes o LSN) ocorreu em 5 pacientes por 100.000 pessoas-ano, e rabdomiólise em 1,6 pacientes por 100.000 pessoas-ano (placebo-corrigida).164 As AERS banco de dados resultou em uma taxa de 0,3 2,2 casos de miopatia e de 0,3% para 13,5 casos de rabdomiólise por 1 milhão de estatina prescrições.De acordo com uma análise de um grande banco de dados administrativo de reclamações de cuidados de saúde, que pode chegar mais perto de refletir uma estimativa do mundo real da extensão deste problema, 0,6 a 1,2 casos de rabdomiólise hospitalizada ocorreram por 10 mil pessoas-anos de tratamento com uma estatina. Esta informação está resumida no quadro 22-12. Nesta análise, a cerivastatina foi associada a uma taxa de notificação de 8, 4 casos de rabdomiólise hospitalizada por 10.000 pessoas-ano.169
a toxicidade muscular com estatinas é um efeito de classe, mas pode haver diferenças nas taxas de toxicidade muscular grave para diferentes estatinas. Considerando apenas os grandes ensaios clínicos aleatorizados, a terapêutica com pravastatina não foi associada a um caso de rabdomiólise nos 19.768 doentes estudados durante 5 anos.115, 170, 171 inversamente, a sinvastatina produziu rabdomiólise em 0, 1% dos 2265 doentes tratados com 80 mg de sinvastatina durante 2 anos no ensaio de A A Z.A informação de prescrição da sinvastatina refere uma taxa de miopatia/rabdomiólise de 0, 5% com 80 mg diários.7
o acontecimento adverso mais frequente relacionado com os músculos com estatinas é mialgias, geralmente considerado como dor muscular média, dor ou fraqueza. Em ensaios clínicos, foram notificadas mialgias, com ou sem elevação da CK, em aproximadamente 3% a 15% dos doentes tratados com terapêutica com estatina. Frequentemente, as notificações de mialgias com estatinas em ensaios clínicos são as mesmas ou apenas ligeiramente mais do que as notificadas em doentes a receber placebo.163.164 apesar da ausência de uma forte associação com a terapêutica com estatina, a ocorrência de mialgias é a razão mais comum para os doentes (ou profissionais de saúde) interromperem a terapêutica.
o mecanismo exacto de toxicidade do músculo esquelético associado às estatinas é Desconhecido, mas parece estar relacionado com uma interrupção da função muscular pelas estatinas, provavelmente relacionada com a inibição das estatinas da HMG-CoA redutase. As estatinas afectam principalmente as fibras musculares do tipo 2 (fraca mitocondrial). Isto sugere que as estatinas podem expressar sua toxicidade muscular através de uma ação sobre estas células. Uma hipótese é que as estatinas reduzem o conteúdo de colesterol do sarcolemma (membrana plasmática) das células do músculo esquelético, o que pode levar à instabilidade ou mesmo ruptura de algumas células musculares.Um microarray de 14 500 genes bem caracterizados em voluntários normais que recebem terapêutica com estatinas e que se submetem a um exercício excêntrico (prejudicial para os músculos) demonstrou uma regulação dos genes da via proteosoma ubiquitina, que é activa na degradação das proteínas.173 Recentemente, um genomewide verificação de 85 indivíduos com definitiva ou incipiente miopatia e 90 controles, os quais estavam recebendo 80 mg de sinvastatina diariamente, identificou o rs4363657 single-nucleotide polymorphism localizado dentro SLCO1B1 no cromossomo 12 como um provável culpado de miopatia. SLCO1B1 codifica para OATP1B1, a proteína de transporte que regula a captação hepática de estatinas.173a este polimorfismo rs43657 ocorre em 15% da população. Nas pessoas afectadas, as estatinas não seriam tomadas tão livremente nos tecidos hepáticos, aumentando assim os níveis sanguíneos de estatina. Em doentes com este polimorfismo, outros factores que aumentam os níveis sanguíneos de estatina, tais como o uso de uma dose elevada de estatina e interacções medicamentosas que interferem com a degradação metabólica normal de uma estatina, aumentariam o risco de miotoxicidade. No futuro, podemos ter genotipagem para detectar este polimorfismo SLCO1B1 e, assim, ser alertados para um risco aumentado de miopatia em nossos pacientes em tratamento com estatinas. Até lá, é importante que reconheçamos e limitemos os fatores que aumentam o risco de toxicidade muscular (Ver Tabela 22-13).Alguns investigadores especularam que uma diminuição dos níveis de ubiquinona pode causar miotoxicidade. As estatinas interferem com a formação de ubiquinona (também chamada coenzima Q10 ), um subproduto da síntese do colesterol (ver Fig. 22-2). A ubiquinona desempenha um papel importante na transdução de energia celular do sistema de transporte de elétrons mitocondriais, suporta a síntese de ATP na membrana interna mitocondrial, e estabiliza as membranas celulares, preservando assim a integridade celular e a função.Uma vez que a ubiquinona é transportada em partículas LDL, os níveis séricos diminuem com a terapêutica com estatinas juntamente com o colesterol LDL, tornando esta medida um indicador fraco dos efeitos das estatinas no metabolismo da energia muscular. Uma melhor medida é a concentração de CoQ10 na célula muscular esquelética. Um estudo recente relatou uma redução nos níveis de ubiquinona das células musculares com 80 mg de sinvastatina, mas não com 40 mg de atorvastatina, apesar de reduções semelhantes nos níveis de colesterol, sugerindo que este efeito pode ser dependente do fármaco e da dose.Em indivíduos com maiores reduções nos níveis de ubiquinona muscular, foi também notificada uma redução na actividade da enzima da cadeia respiratória mitocondrial e da citrato-sintase. Muitos outros estudos em seres humanos aos quais foram administradas doses iniciais de estatinas foram incapazes de demonstrar uma redução nos níveis de CoQ10 no músculo esquelético. Os estudos em animais também apresentaram resultados inconsistentes.
tem havido resultados contraditórios sobre a utilidade da administração de ubiquinona a doentes quer para prevenir quer para tratar sintomas relacionados com os músculos. Em um estudo envolvendo o uso de muito alta experimentaldoses de lovastatina como um tratamento de câncer de 2,5 anos, a suplementação com CoQ10 240 mg por dia não reduzir a freqüência de miopatia em comparação com indivíduos não receber este suplemento.Num outro estudo pequeno mas bem concebido, os doentes com mialgia tratados com estatinas foram aleatorizados para CoQ10 100 mg/dia ou vitamina E 400 UI/dia. As pontuações da dor numa escala analógica visual de 10 pontos foram reduzidas de uma média de 5, 0 para 3, 0 com o suplemento CoQ10, e a maioria dos doentes teve alguma redução na sua pontuação da dor.176 dada a natureza equívoca destes dados, a deficiência de CoQ10 não pode ser atribuída como a causa da miopatia associada às estatinas, nem a evidência apoia o uso de CoQ10 para prevenir sintomas miopáticos. No entanto, não há riscos conhecidos associados com a suplementação CoQ10, e assim a suplementação com 200 mg diários pode ser experimentada em pacientes que desenvolvem mialgia e não podem tolerar de outra forma a terapêutica com estatinas. Alguns doentes podem beneficiar de um efeito placebo.Como as elevações das transaminases hepáticas, a toxicidade muscular parece estar relacionada com a concentração sanguínea da estatina e não com a eficácia de redução do colesterol LDL (Fig. 22-8). Assim, os fatores de risco para a ocorrência de músculo de toxicidade incluem os fatores que podem aumentar os níveis sanguíneos de estatinas, tais como o aumento da dose, idade avançada e da fragilidade, do sexo feminino, insuficiência renal, disfunção hepática, hipotireoidismo, e o uso concomitante de agentes com interacções farmacocinéticas com estatinas, incluindo gemfibrozil e agentes que inibem a CYP3A4164,178 (Tabela 22-13). A pravastatina não está sujeita ao metabolismo do citocromo P450, pelo que pode ser menos provável que outras estatinas tenham interacções farmacocinéticas com inibidores do citocromo P450 (por exemplo, verapamilo, antifúngicos azóis).179 por outro lado, pravastatina, como outras estatinas, é um substrato para o OATP que medeia transporte através de paredes celulares e é suscetível a interferência de ciclosporina, e outras drogas que inibem o CYP3A4.180
Myotoxicity encontra-se em um continuum de gravidade de leve mialgias potencialmente fatal rabdomiólise. A Task Force de Avaliação da segurança da NLA Estatin não recomenda a monitorização de rotina dos níveis de CK. Em vez disso, os níveis de CK podem ser usados para avaliar os pacientes que relatam sintomas musculares. As estatinas devem ser interrompidas em doentes que desenvolvam sintomas musculares intoleráveis, com ou sem elevação da CK e em que tenham sido excluídas outras etiologias. A terapêutica com estatina (com o mesmo ou um agente diferente) pode ser reiniciada com a mesma dose ou com uma dose mais baixa logo que o doente esteja assintomático, para testar a reprodutibilidade dos sintomas. Estas recomendações estão resumidas no quadro 22-14.