With a number of therapeutic products finally on the market and several in ongoing clinical trials, cell therapy is gradually taking center in immuno-oncology. O foco está agora mudando de provar que a terapia celular é uma ferramenta vital na luta contra o câncer, para otimizar os processos de fabricação de produtos para centenas de pacientes, para diferentes condições e a um preço razoável. Aqui discutimos algumas das dores de crescimento enfrentadas pela indústria e possíveis soluções.
na terapêutica celular, as células são utilizadas como agente terapêutico. Em terapias autólogas, as células de interesse, coletadas do paciente, são geneticamente modificadas, se necessário, expandidas e perfundidas de volta para o mesmo paciente. O mesmo processo ocorre em terapias alogénicas, mas aqui as células são recolhidas de um dador saudável histocompatível e injectadas num doente.
os primeiros produtos a chegar ao mercado mostraram eficácia em cancros líquidos. Além dos produtos baseados em células T do receptor do antigénio quimérico (CAR), células T, células matadoras naturais e macrófagos podem ser geneticamente modificados para expressar receptores de células T guiados para reconhecer antigénios do cancro. Estes produtos podem melhorar a segurança e a eficácia, ao mesmo tempo que se aplicam a cancros sólidos. No entanto, esta abordagem apresenta vários desafios devido à estrutura tridimensional e aos vários mecanismos de evasão imune desenvolvidos pelo microambiente tumoral. Aqui, terapias de combinação, em que a terapia celular sinergiza com outros tratamentos de câncer (e.g. quimioterapia ou inibidores do ponto de controlo imunológico) estão actualmente a ser investigados.
para aumentar a segurança do produto, foram introduzidos protocolos adequados para mitigar as toxicidades relacionadas com a administração do produto e foram gerados produtos de terapia celular com mecanismos integrados de comutação para prevenir a doença do enxerto versus hospedeiro. Enquanto a terapia celular procura expandir suas aplicações além da imunoconcologia, o campo irá contar com abordagens sistemáticas e a análise de grandes conjuntos de dados para suportar eficientemente cada etapa do ciclo de vida de desenvolvimento do produto.As terapias autólogas evoluíram a partir de um ambiente acadêmico e clínico, com o desenvolvimento precoce ocorrendo na clínica—muitas vezes sob isenção hospitalar. Como resultado, vários problemas de fabricação foram herdados desses cenários, como a falta de automação e uma cadeia de suprimentos subdesenvolvida. Por definição, terapias autólogas são personalizadas, e por esta razão, a manutenção da cadeia de Custódia e identidade é fundamental ao longo de todo o processo de fabricação, uma vez que a incapacidade de documentar a identidade do produto pode ser fatal para o paciente. Isto também aumenta a necessidade de enfrentar quaisquer desafios logísticos e desenvolver sistemas de transporte adequados.
a indústria desenvolveu um modus operandi que atende às novas necessidades de fabricação através da redução das operações. A produção é mantida em estreita proximidade com a clínica, muitas vezes com suites de fabricação localizadas no local do hospital ou nas proximidades. O alinhamento estreito com o suporte analítico também é essencial para reduzir o tempo gasto em química, fabricação e controle de atividade (CMC). Para aumentar a eficiência do tempo, a automação começou agora a ser empregada, muitas vezes com produção 24 horas, funcionando sete dias por semana para acompanhar a produção de fabricação. Isto exige uma abordagem diferente da mão-de-obra, afastando-se dos padrões de trabalho clássicos. Esperamos ver muito mais inovação indo para este setor com o desenvolvimento de sistemas modulares automatizados e fechados para a fabricação de terapia celular em escala de pacientes. Uma maior otimização dos processos de fabricação irá superar os atuais estrangulamentos e reduzir os custos substanciais atualmente associados aos produtos autólogos.
escalar para fora é uma alternativa para escalar para cima, onde a fabricação é centralizada e operada em grande escala. Como algumas empresas estabelecem seus próprios centros de fabricação com CMC e capacidades de garantia de qualidade em pontos geográficos estratégicos, outras optam por fazer parceria com organizações de fabricação de contratos adequados ou acessar centros de fabricação. O dimensionamento é um modelo compatível com produtos alogeneicos off-the-shelf, onde grandes lotes são produzidos para tratar centenas de pacientes.Para o efeito, será vantajoso um material de base adequado Disponível em quantidades ilimitadas, compatível com todos os haplotipos e acessível a quaisquer indicações. O conceito de geração de uma célula dadora universal hipoimunogénica, a utilizar como material de base, diferenciando as células estaminais pluripotentes indutíveis (IPSS) tem sido perseguido por várias empresas. Como os ipsscs podem se dividir indefinidamente, eles poderiam fornecer o material de base abundante necessário para a fabricação de grandes lotes de terapia celular.Em alternativa, uma fonte de material de base poderia provir do processo de transdiferenciação celular. Ao identificar interruptores regulatórios chave, tais como fatores de transcrição, é possível converter qualquer tipo de célula humana em qualquer outro sem a necessidade de passar por uma fase pluripotente de células estaminais.= = Ligações externas = = Mogrify) identificar sistematicamente e classificar fatores de transcrição, através de análise de dados em larga escala e bioinformática de próxima geração, que podem então ser entregues viralmente para conduzir mais rápida e mais eficiente diferenciação celular ou conversão celular (por exemplo, fibroblastos em células T). Otimizar a conversão celular desta forma tem o potencial de fornecer “quantidades infinitas” de material de base adequado para uso, não apenas como terapias celulares, mas também em medicina regenerativa. Abordagens computacionais e análise de conjuntos de dados em larga escala são um ativo essencial no avanço da terapia celular.É através de soluções inovadoras que vamos ver superadas as dores de crescimento atuais na fabricação de terapia celular e uma nova geração de produtos sendo entregues, oferecendo maior segurança e eficácia, para um maior número de pacientes. Desde que obteve seu doutorado em Imunologia molecular na UCL em 2006, Alessandra de Riva ocupou uma variedade de posições tanto no setor público quanto no privado. Ela é atualmente diretora de desenvolvimento de processos em Mogrify, uma empresa de biotecnologia focada no desenvolvimento de terapias celulares de próxima geração escaláveis.