The endogenous cannabinoid (CB) (endocannabinoid) signaling system is involved in a variety of (patho)physiological processes, primarily by virtue of natural, arachidonic acid-derived lipids (endocannabinoids) that activate G protein-coupled CB1 and CB2 receptors. Um sistema endocanabinóide hiperativo parece contribuir para a etiologia de vários estados da doença que constituem ameaças globais significativas à saúde humana. Consequentemente, o interesse crescente envolve a concepção e o perfil de antagonistas CB-alvo de receptores como farmacoterapêuticos que atenuam a transmissão endocanabinóide para ganho salutar. A evidência Experimental e clínica suporta o potencial terapêutico dos antagonistas dos receptores CB1 para tratar o excesso de peso/obesidade, distúrbios cardiometabólicos relacionados com a obesidade e abuso de substâncias. Dados laboratoriais sugerem que os antagonistas dos receptores CB2 podem ser imunomoduladores eficazes e, talvez, anti-inflamatórios. Um antagonista do receptor CB1/agonista inverso, rimonabant, emergiu como a primeira droga de classe aprovada fora dos Estados Unidos para controle de peso. Foram também estudados na clínica alguns agentes de acompanhamento (taranabant, otenabant, surinabant, rosonabant, SLV-319, AVE1625, V24343). No entanto, a retirada do mercado de rimonabant na União Europeia e a suspensão dos programas de desenvolvimento em curso de rimonabant, taranabant e otenabant evidenciaram alguns efeitos adversos clínicos (especialmente náuseas e perturbações psiquiátricas) dos antagonistas do receptor CB1/agonistas inversos. Novos ligandos ao receptor CB1 que são dirigidos perifericamente e / ou exibem antagonismo neutro (este último não afetando a sinalização constitutiva do receptor CB1) podem otimizar os benefícios dos antagonistas do receptor CB1, minimizando ao mesmo tempo qualquer risco. Com efeito, os antagonistas neutros do receptor CB1 parecem, a partir de dados pré-clínicos, oferecer uma eficácia comparável ou superior à do protótipo de antagonistas do receptor CB1/agonistas inversos, com menor propensão para induzir náuseas. A continuação do perfil farmacológico, como prelúdio para o teste do primeiro-in-man dos antagonistas dos receptores CB1 com modos únicos de orientação/acção farmacológica, representa uma fronteira translacional emocionante no caminho crítico para os bloqueadores dos receptores CB como medicamentos.