17.2.1. O complexo de piruvato desidrogenase é regulado Alostericamente e por fosforilação reversível
como vimos anteriormente, a glucose pode ser formada a partir do piruvato (secção 16.3). No entanto, a formação de acetil CoA a partir do piruvato é um passo irreversível em animais e, portanto, eles são incapazes de converter acetil CoA de volta em glicose. A descarboxilação oxidativa do piruvato à acetil CoA obriga os átomos de carbono da glucose a dois principais destinos.: oxidação em CO2 pelo ciclo do ácido cítrico, com a geração concomitante de energia, ou incorporação em lípidos (figura 17.16). Como esperado de uma enzima num ponto crítico do metabolismo, a actividade do complexo piruvato desidrogenase é rigorosamente controlada por vários meios (figura 17.17). Concentrações elevadas de produtos da reacção do complexo inibem a reacção: a acetil CoA inibe o componente transacetilase (E2), enquanto a NADH inibe a dihidrolipoil desidrogenase (E3). No entanto, o principal meio de regulação nos eucariontes é a modificação covalente do componente piruvato desidrogenase. Phos-fosforilação do componente piruvato desidrogenase (E1) por uma cinase específica desliga a actividade do complexo. A desativação é revertida pela ação de uma fosfatase específica. O local da fosforilação é o componente transacetilase (E2), destacando novamente a importância estrutural e mecanicista deste núcleo. O aumento da razão NADH/NAD+, acetil CoA/CoA, ou ATP / ADP promove fosforilação e, portanto, desativação do complexo. Por outras palavras, concentrações elevadas de produtos imediatos (acetil CoA e NADH) e finais (ATP) inibem a actividade. Assim, a desidrogenase do piruvato é desligada quando a carga de energia é alta e os intermediários biossintéticos são abundantes. Por outro lado, o piruvato, bem como o ADP (um sinal de baixa carga de energia) ativam a desidrogenase inibindo a cinase.
figura 17.16
de Glucose a acetil CoA. A síntese de acetil CoA pelo complexo piruvato desidrogenase é um passo fundamental irreversível no metabolismo da glucose.
figura 17.17
regulação do complexo de piruvato desidrogenase. O complexo é inibido pelos seus produtos imediatos, NADH e acetyl CoA. O componente piruvato desidrogenase é também regulado por modificação covalente. Um fosforilato de cinase específico e inactivados (mais…)
em contraste, agonistas e hormonas α1-adrenérgicos como a vasopressina estimulam a piruvato desidrogenase desencadeando um aumento no nível de Ca2+ citosólico (secção 15.3.2), que por sua vez eleva o nível de Ca2+ mitocondrial. O aumento no Ca2 mitocondrial + activa o complexo de piruvato desidrogenase, estimulando a fosfatase. A insulina também acelera a conversão de piruvato em acetil CoA, estimulando a desphosporilação do complexo. Por sua vez, a glicose é fundida em piruvato.
a importância deste controlo covalente é ilustrada em pessoas com deficiência de fosfatase. Como a piruvato desidrogenase é sempre fosforilada e, portanto, inactiva, a glucose é transformada em ácido láctico. Esta situação resulta na ausência de acidose láctica (níveis elevados de ácido láctico no sangue), o que conduz ao mau funcionamento de muitos tecidos, principalmente do sistema nervoso central (secção 17.3.2).