A demonstração de que a administração a longo prazo de doses relativamente baixas de clonidine diminuiu a capacidade de resposta dos vasos sanguíneos para vasodilatador e vasoconstritor drogas em animais de led para a sua investigação na prevenção de enxaqueca em homens. Os resultados dos ensaios terapêuticos abertos e controlados por placebo demonstraram que a clonidina em doses baixas (75 a 150 canecas por dia) é útil na prevenção das enxaquecas em cerca de 30% -50% dos doentes. Foi notificada uma redução de 50% ou mais nos índices de frequência ou cefaleias em 40% dos doentes em estudos controlados e abertos. Assim, pode-se esperar que a clonidina, tal como outros fármacos utilizados na terapia do intervalo da enxaqueca, seja eficaz apenas numa proporção de doentes. Embora a clonidina não tenha sido directamente comparada com outros medicamentos utilizados no tratamento profiláctico da enxaqueca, a impressão clínica geral é que é menos eficaz do que o pizotifeno ou o metisergida. Uma vez que é relativamente bem tolerado em doses diárias de 75 a 150 canecas, merece um ensaio clínico, particularmente em doentes que pela primeira vez necessitaram de terapêutica profiláctica para a enxaqueca, e quando a enxaqueca ocorre em associação com a hipertensão. Nas doses utilizadas na profilaxia da enxaqueca, que são quase invariavelmente inferiores às utilizadas na hipertensão, a clonidina não provoca hipotensão e pode ser utilizada em doentes com doença cardiovascular. Os principais efeitos secundários são sonolência e boca seca, que tendem a diminuir à medida que o tratamento continua.