Adenocarcinoma primário do colo do útero: uma análise clínica de 18 casos sem exposição ao dietilestilbestrol

Abstract

Objectives. O adenocarcinoma de células límpidas cervicais (CCAC) é um tumor maligno raro com comportamento biológico independente no sistema reprodutor feminino. Neste relatório, recolhemos as características clínicas e histopatológicas de 18 doentes com CCAC sem exposição ao dietilestilbestrol (DES) e realizamos análises clínicas relevantes. Meios. Analisamos retrospectivamente os dados clínicos de 18 pacientes com CCAC diagnosticados e tratados de janeiro de 2009 a agosto de 2017 no segundo Hospital da Universidade Jilin. Resultado. Foi incluído um total de 18 doentes. A idade dos doentes variou entre 37 e 74 anos com a incidência máxima entre 45 e 55 anos. = = Ligações externas = = O sintoma mais comum foi hemorragia vaginal (66, 7%, 12 / 18). O tipo mais comum de lesão foi o tipo endocervical (66,7%, 12/18). A taxa negativa do exame ao papilomavírus humano (HPV) foi de 88, 9% (8 / 9). Com base nos critérios de Estadio da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (figo) na fase clínica de câncer cervical em 2018, 55,6% dos pacientes estavam na fase I (), 16,7% estavam na fase II (), 22,2% estavam na fase III () e 5,6% na fase IV (). Dezessete pacientes foram submetidos a cirurgia; 64.7% (11/17) dos casos apresentaram infiltração de toda a camada do colo do útero, da bacia do nó de linfa (PLN) metástase foi observada em 4 pacientes (de 26,7%, 4/15), endométrio metástase foi observada em 4 pacientes (25%, 4/16), e 13 pacientes (72.2%, 13/18) foram diagnosticados na fase inicial (fase IB1-IIA2). A imunohistoquímica de quinze doentes indicou que a napsina a, CK7, CK (AE1/ae3) e PAX-8 eram positivas, e a p53, p16, ER e vimentina foram expressas em graus diferentes. Foram obtidos dados de seguimento em 13 doentes (72, 2%, 13 / 18). Um doente morreu de recorrência 5 meses após a cirurgia, e a sobrevivência sem progressão (PFS) dos outros doentes variou entre 9 e 59 meses. O tamanho tumoral (> 4 cm), estágio tumoral (FIGO IIA2-IV), PLN, e metástase do endométrio tiveram efeitos negativos na PFS (). Conclusao. O CCAC é um tumor maligno altamente invasivo, cuja patogénese pode não estar associada à infecção por HPV. A histerectomia Radical combinada com quimioterapia (paclitaxel + platina) tem o efeito curativo ideal a curto prazo. No futuro, são necessárias amostras maiores de dados clínicos para confirmar esses insights.

1. Introdução

CCAC é um tipo patológico raro de cancro do colo do útero que é provável diferenciar-se em relação ao adenocarcinoma do endométrio . In 1971, Herbst et al. primeiro relatou que o CCAC ocorre em mulheres cujas mães foram expostas à DES durante a gravidez. No entanto, Kaminski e Maier revelaram que CCAC também pode ocorrer sem exposição ao DES em 1983. Na era pós-DES, a incidência de CCAC diminuiu, representando aproximadamente 4% a 9% de todos os adenocarcinomas cervicais (AC) .

atualmente, apenas alguns casos de CCAC foram relatados, e há informação limitada sobre o comportamento clínico, características histopatológicas, manejo do paciente, e prognóstico sobre este tumor e falta de relatórios de casos multisample para mulheres asiáticas. Neste estudo, analisamos 18 pacientes com CCAC sem história de exposição à DES, resumimos suas características clinicopatológicas, e realizamos análises de sobrevivência para fornecer informações de referência relevantes para os estudos clínicos do CCAC.

2. Materiais e métodos

revisamos os dados clínicos de 18 casos de pacientes com CCAC, que foram diagnosticados e tratados no segundo Hospital da Universidade Jilin de janeiro de 2009 a agosto de 2017. Todos os casos foram confirmados como CCAC por dois ou mais patologistas através de exame patológico. A pesquisa foi aprovada pelo Conselho de revisão Institucional do segundo Hospital da Universidade Jilin.

usámos o sistema clínico do cancro cervical do FIGO. As características clínicas fundamentais incluíram idade, história conjugal e menstrual, sintomas clínicos, testes de ADN do HPV e TCT, e dados histológicos e imunohistoquímicos. As técnicas operativas incluíam histerectomia radical, salpingo-ooforectomia bilateral e linfadenectomia pélvica com ou sem linfadenectomia paraaórtica. Foi realizado um tratamento adicional por radiação ou quimioterapia quando os factores de prognóstico eram desfavoráveis (Tamanho do tumor >4 cm; invasão cervical >2/3; envolvimento do espaço linfovascular (LVSI); PLN ou metástase do corpo endometrial/uterino), discrição do médico responsável e as práticas institucionais reais na altura. Para os dados de acompanhamento, foi calculada a PFS. Nos dois primeiros anos, o período de seguimento foi de 3 meses. Nos próximos 3 a 5 anos, o período de acompanhamento foi de 6 meses, e nos anos seguintes, o período de acompanhamento foi de 12 meses. IBM SPSS 25.0 foi utilizado para análise estatística. Curvas Kaplan-Meier foram usadas para descrever a sobrevivência, e o teste log-rank foi realizado para comparar a sobrevivência de diferentes grupos. os valores inferiores a 0, 05 foram considerados estatisticamente significativos ().

3. Resultados

resumimos 18 doentes com CCAC. A informação clínica detalhada é apresentada na Tabela 1. A Idade Média foi de 53 anos (entre 37 e 74 anos) com um pico de incidência entre 45 e 60 anos (Figura 1). Onze doentes (61, 1%) foram pós-menopáusicas no momento do diagnóstico. Dois doentes (11, 1%) não tiveram filhos. Todos os pacientes negaram um histórico de exposição ao DES. O mais comum sintoma clínico foi sangramento vaginal irregular (66.7%, 12/18), e outros sintomas foram contacto sangramento vaginal (11.1%, 2/18) e corrimento vaginal anormal (de 16,7%, 3/18). O tipo endocervical foi o tipo mais comum (66,7%, 12/18). Não houve diferença significativa nos sintomas clínicos entre doentes em fase inicial e em fase posterior. O tamanho do tumor variou de 1 a 8 cm com um tamanho médio de 3,4 cm. De acordo com o Estadio clínico do cancro do colo do figo em 2018, 55, 6% dos doentes estavam em fase I (), 16, 7% estavam em fase II (), 22.2% foram fase III () e 5,6% foram fase IV (). Nove doentes foram submetidos a testes de ADN do HPV-HC2, e apenas um doente foi positivo (11, 1%). Seis pacientes foram submetidos a cervical Espécimes Citológicos testes (TCT), 4 pacientes foram positivos (66.7%), 2 pacientes foram diagnosticados como “adenocarcinomas (AC),” 1 paciente foi diagnosticado como “atípicos glandular células (AGC),” e 1 paciente foi diagnosticado como “células malignas.”Sete doentes foram submetidos a testes séricos de CA125, e 3 doentes foram positivos (CA125 ≥ 30 µg/ml), variando entre 41, 7–94 μ/ml.

Figura 1

distribuição da Idade dos pacientes com CCAC ().

no exame histopatológico pré-operatório (), 6 doentes foram diagnosticados como “adenocarcinomas com tipo patológico incerto”, 6 doentes foram diagnosticados como “adenocarcinoma de células claras”, e 4 doentes foram diagnosticados como “adenocarcinoma do endométrio” ou “carcinoma adenosquâmico”.”Todos os casos de biópsia pré-operatória foram confirmados pela histopatologia como CCAC após a cirurgia. Quinze pacientes (83,3%) foram submetidos a histerectomia radical, salpingo-ooforectomia bilateral e linfadenectomia pélvica com/sem linfadenectomia paraaórtica. Dois doentes foram submetidos a quimioterapia neoadjuvante (paclitaxel + carboplatina) durante 3 ciclos. Um doente não foi submetido a cirurgia após histeroscopia pré-operatória e diagnóstico histopatológico. Um paciente foi submetido a histerectomia extra-social e salpingo-ooforectomia bilateral, porque ela tinha sido submetida a cirurgia de câncer de cólon 3 semanas antes em outro hospital. No total, 64,7% (11/17) dos casos tinham infiltração de toda a camada do colo do útero. Foi encontrada metástase PLN em 4 casos (26, 7%, 4 / 15), metástase do endométrio em 4 doentes (25%, 4 / 16) e treze doentes (72.2%, 13 / 18) foram diagnosticados numa fase inicial (Fase IB1-IIA2). No pós-operatório de exame imuno-histoquímica (), napsin UM, CK7, CK (AE1/AE3), e PAX-8 foram positivos, e p53, p16, ER, e vimentin foram expressos em graus diferentes, enquanto PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA e Syn foram negativos.

cinco doentes foram perdidos no seguimento e os seus dados foram censurados no último contacto. Um doente morreu de recorrência 5 meses após a cirurgia, e a sobrevivência sem progressão (PFS) dos outros doentes variou entre 9 e 59 meses. As estimativas de sobrevivência Kaplan–Meier mostraram que os doentes com um tamanho tumoral maior (>4 cm), Estadio De FIGO mais elevado (Estadio IIA2-IV), metástase PLN e/ou metástase de endométrio tiveram efeitos negativos na PFS (Figura 2). Não houve correlação significativa entre invasão cervical mais profunda (mais de dois terços) e prognóstico (). Outros fatores, como idade e história pessoal e familiar, não afetaram o prognóstico ().

(a)

b)

(c)

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Figura 2

de Kaplan–Meier curva de PFS. a) PFS para as fases I A IIA1 e IIA2 a IV (). b) PFS para o tamanho do tumor <4 cm e ≥4 cm (). c) a PFS para os doentes positivos e negativos em metástase PLN ().

sete dos 11 doentes com factores de risco receberam terapêutica adjuvante pós-operatório. Um paciente recebeu PR (radioterapia pós-operatória, mediana RP 49.5 Gy), 2 pacientes receberam NC + PR (quimioterapia neoadjuvante e radioterapia pós-operatória, mediana RP 49.5 Gy), e 4 pacientes receberam PPBC + PR (pós-operatório de platina-base de quimioterapia e radioterapia, mediana PR 49.5 Gy). Quatro doentes sem factores de risco também receberam terapêutica adjuvante pós-operatório e todos receberam quimioterapia pós-operatória. Os regimes de quimioterapia foram cisplatina ou carboplatina com paclitaxel do dia 1 ao dia 3 em cada ciclo, e 5 ou 6 ciclos foram administrados em intervalos de 3 semanas. Houve 4 doentes com recorrência, dois (50%) nos cotos vaginais e dois (50%) nos gânglios linfáticos pélvicos e paraaórticos. Um doente com três factores de risco morreu de recorrência 5 meses após a cirurgia.

4. Discussão

CCAC nas mulheres é uma rara malignidade cervical, representando 3% -10% de todos os adenocarcinomas cervicais , e há poucos relatórios sobre as características clinicopatológicas, diagnóstico, tratamento e prognóstico. Neste estudo retrospectivo, descrevemos as características clínicas e histopatológicas de 18 pacientes sem exposição ao DES.

uma análise comparativa mostrou que a Idade Média dos doentes sem exposição à DES foi de 47 anos (variou de 31 a 64 anos), e apenas 2 doentes foram menos de 35 anos . Thomas et al. coletou 34 casos de CCAC em três centros de 1982 a 2004 e mostrou que a Idade Média dos pacientes era de 53 anos, e apenas 3 pacientes eram menores de 30 anos. No nosso estudo, a idade mediana foi de 53 anos (entre 37 e 74 anos) com uma incidência máxima entre 45 e 55 anos, e o resultado é consistente com Thomas et al. e Reich et al. . Portanto, acreditamos que o adenocarcinoma celular primário claro já não é uma doença que só afeta mulheres jovens. Na era pós-DES, O CCAC ocorre principalmente em mulheres pós-menopáusicas.

Pirog et al. foi notificada a incidência de infecção por HPV em 760 casos de adenocarcinoma do colo do útero, e o tipo de células claras apresentou uma menor prevalência de HPV em 20%. Foi notificado um caso de carcinoma espinocelular invasivo síncrono (SCC) e carcinoma das células escamosas (CCAC) num doente, e o HPV 18 foi detectado no ccc. Contudo, não foi detectado HPV no CCAC . No nosso estudo, a incidência de infecção por HPV foi de 11, 1% (1 / 9), indicando que a patogénese do CCAC pode não estar relacionada com a infecção por HPV. O sintoma clínico mais comum da CCC é hemorragia vaginal de contato , enquanto o CCAC é hemorragia vaginal irregular, o que é consistente com o nosso relatório (66,7%,). Reich et al. relatou que 80% da CCAC (15 casos de estágio I B-II B) é tipo endocervical e tende a invadir profundamente o colo do útero, e 33% (5/15) invadem o útero. No total, 76% dos pacientes foram encenados antes do estágio IIA . Estes dados são consistentes com o nosso estudo, como o tipo endocervical foi encontrado em 66, 7% (12 / 18), invasão cervical completa foi detectada em 64.7% (11/17), a metástase endometrial / uterina foi observada em 25% (4 / 16), e 72, 2% (13 / 18) dos doentes foram anteriores à fase IIA1. Estas características podem causar uma menor taxa positiva de exame citológico cervical. Thomas et al. relatou que apenas 18% dos doentes com CCAC (6/34) tinham testes de Pap anómalos. No entanto, 66, 7% dos pacientes (4 / 6) apresentaram testes anormais de TCT em nosso estudo. Esta discrepância pode ser porque a maioria de nossos pacientes tiveram lesões óbvias durante exames ginecológicos. Não há marcadores tumorais eficazes para CCAC. Bender et al. indica que a CA 125 sérica (≥30 U / mL) é um marcador de prognóstico independente para doentes com adenocarcinoma cervical (33% dos 73 doentes), que foi significativamente associado com Estadio avançado do FIGO > IIA (), tamanho tumoral maior >4 cm (), e gânglios linfáticos pélvicos ou paraaórticos positivos (). No nosso estudo, 3 doentes foram positivos (CA 125 ≥ 30 µg/ml). Entre eles, um doente foi perdido no seguimento, e os outros dois doentes foram negativos após a terapêutica adjuvante pós-operatória. Por conseguinte, os níveis séricos de CA 125 podem estar associados ao CCAC, mas são necessários mais casos para confirmar esta conclusão.

CCAC tem um risco mais elevado de gânglios linfáticos pélvicos ou paraaórticos, corpos uteros e metástases parametriais em comparação com SCC . As taxas de metástases ováricas globais em doentes com cancro do colo do útero situaram-se entre 0, 9% e 2, 2% . No entanto, a incidência de metástase ovariana variados em diferentes tipos histológicos, variando de 0,4% para 1,9% em SCC e de 2,4% para 9,2% no AC . De notar que os factores de risco independentes para as metástases ováricas do CCAC incluem principalmente: : (1) histologia (AC), (2) idade (>45 anos), (3) estágio FIGO (IB2-IIA, >4 cm), (4) invasão estromal profunda (maior que dois terços), e (5) metástase uterina. Um paciente teve metástases no ovário direito de 16 pacientes que foram submetidos a salpingo-ooforectomia bilateral. Curiosamente, neste paciente, histologia (AC), Idade (47 anos), Tamanho do tumor (6 cm), estágio do FIGO (IIA2), invasão cervical completa, e metástase endometrial foram observados. The Vang et al. a análise do carcinoma de células claras no sistema reprodutor feminino () concluiu que a imunohistoquímica foi positiva para CK7, CAM5.2, 34 beta E12, CEA, Leu-M1, vimentin, bcl-2, p53 e CA 125.ER, e HER-2/neu foram expressos em graus diferentes, mas negatividade para CK20 e PR. Em nossa pós-operatório exame imuno-histoquímica (), napsin UM, CK7, CK (AE1/AE3), e PAX-8 foram positivos, e p53, p16, ER, e vimentin foram expressos com diferentes graus enquanto o PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA e Syn foram negativos. Os carcinomas celulares claros parecem ter o mesmo imunofenótipo no sistema reprodutor feminino.

os dados clínicos sobre o CCAC foram limitados e o tratamento baseia-se principalmente na AC e SCC. A cirurgia ainda é o principal tratamento para pacientes com CCAC precoce (Fase I-II do FIGO), e os pacientes muitas vezes escolhem histerectomia abdominal radical e linfadenectomia pélvica com ou sem linfadenectomia paraaórtica. Baalbergen et al. verificou-se que os doentes de AC precoce (Fase I-II do FIGO) que foram submetidos a uma cirurgia radical tiveram melhores resultados do que os que receberam radioterapia. Recomenda-se que os doentes com adenocarcinoma precoce sejam tratados com cirurgia radical e que os doentes com gânglios linfáticos positivos por IRM ou PET-CT sejam tratados com radioterapia e quimioterapia. Shimada et al. relatou que entre os doentes que receberam radioterapia adjuvante, a taxa de recorrência dos doentes com CCAC (24, 6%) foi superior à do CCC (10, 5%) (). Embora a AC seja menos sensível à radioterapia do que a CSC, vários estudos confirmaram a resposta de doentes com AC inicial com factores de risco elevado à radioterapia adjuvante pós-operatório. Stehman et al. verificou-se que os doentes com carcinoma AC e adenosquamoso (Estadio IB) com factores de risco elevados são mais susceptíveis de beneficiar de radioterapia adjuvante pós-operatório do que os doentes com SCC, e a cisplatina em associação com radioterapia melhorou significativamente a longo prazo e OS.

um grande estudo de prognóstico do cancro do colo do útero () concluiu que os doentes de AC em fase precoce (IB1-IIA) ou avançada (IIB-IVA) tinham mais probabilidade de morrer devido aos seus tumores do que os doentes com CCA (HR 1, 39 e 1, 21) . Reich et al. relatou que a taxa de sobrevivência de 5 anos para pacientes com CCAC em estágio inicial foi de 67%, O que foi ligeiramente pior do que 77% para carcinoma de células não-cleares e 80% para SCC, mas a diferença não foi significativa. A maioria dos doentes com CCAC são diagnosticados numa fase inicial (FIGO I-II), e a PFS de sobrevivência de 3 e 5 anos de doentes com figo i a IIA CCAC foi significativamente melhor do que os doentes com CCAC de fase IIB a IVB . Tanto o nosso estudo como o Yang et al. o estudo confirmou que os factores de risco que afectaram o prognóstico do CCAC eram de tamanho tumoral maior (>4 cm), estágio tumoral mais elevado (Fase IIA2-IV), metástase PLN e metástase do endométrio. Recomendamos que os pacientes com os fatores de risco acima sejam submetidos a tratamento adjuvante (quimioterapia e radioterapia à base de platina) após a cirurgia, mesmo que PR isoladamente ou PPBC + PR não afetem o tempo de sobrevivência total para pacientes com fatores de risco em nosso estudo (). Portanto, amostras maiores e tempos de acompanhamento clínico mais longos são necessários para confirmar esses insights.

em conclusão, a CCAC afecta mais mulheres idosas na era pós-DES, e a sua patogénese pode não estar relacionada com uma elevada infecção por HPV. Para os doentes com CCAC com factores de risco elevado, a cirurgia é o tratamento principal, e a radioterapia adjuvante e quimioradioterapia podem ser eficazes. Nosso estudo foi um estudo retrospectivo com tamanho de amostra moderado e capacidade estatística limitada. Futuros estudos prospectivos devem levar a mais informações para fornecer uma referência para o diagnóstico clínico e tratamento do CCAC.

disponibilidade de dados

os dados clínicos utilizados para apoiar os resultados deste estudo são restringidos pelo Conselho de Ética do segundo Hospital da Universidade Jilin, a fim de proteger a privacidade dos doentes. Os dados estão disponíveis do autor correspondente para os investigadores que satisfaçam os critérios de acesso a dados confidenciais.

conflitos de interesses

os autores declaram que não existem conflitos de interesses relativamente à publicação deste artigo.Este estudo foi apoiado pelo Programa Nacional R&D da China (2016FC1302900) e pelo Laboratório Da Província de Jilin da terapia alvo tumoral ginecológica (20170622008JC).