carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço (SCCHN) é a sexta neoplasia mais comum globalmente com cerca de 600 mil casos diagnosticados anualmente. Os últimos 20 anos renderam uma riqueza de dados de ensaios clínicos e isso transformou os padrões de cuidado para o tratamento do SCCHN. Historicamente, o fraco controlo local da doença e a sobrevivência global deram ímpeto a uma multiplicidade de ensaios clínicos que avaliaram a terapêutica multimodality em doentes com SCCHN. A anatomia intrincada e os papéis funcionais e sociais críticos da região da cabeça e pescoço também motivaram, sem dúvida, esforços significativos para identificar alternativas à ressecção oncológica de tumores malignos nesta região. Nesta revisão, resumimos o desenvolvimento histórico da terapia combinada de quimioradiação no tratamento do SCCHN, fornecemos uma atualização da literatura recente neste campo, e discutimos questões clínicas contemporâneas que estudos futuros podem resolver.
Simultâneas Chemoradiation—a Partir Experimental para Tratamento Preferencial
investigação Clínica sobre o papel do combinado chemoradiation tratamento para SCCHN datas para pelo menos o final da década de 1960, com os primeiros estudos explorando seqüenciais e simultâneos uso de uma única agentes, incluindo fluorouracil (5FU), bleomicina, cisplatina, o metotrexato e a mitomicina.Estes ensaios demonstraram uma fraca resposta à quimioterapia em monoterapia enquanto apontavam para a cisplatina como o agente único mais eficaz com uma taxa de resposta de 25-30%.2-4 estudos subsequentes exploraram o papel da quimioterapia multicêntrica e demonstraram uma melhoria acentuada na resposta à doença em 70% com a associação cisplatina e bleomycin5 e taxas de resposta >90% com cisplatina e perfusão contínua 5FU.6,7 importante, estes estudos iniciais apontaram para um potencial benefício de sobrevivência da adição de quimioterapia aos tratamentos tradicionais definitivos de radiação e/ou cirurgia para SCCHN e levou a uma investigação mais aprofundada em maiores ensaios aleatórios de fase III.
com o refinamento dos regimes quimioterapêuticos, a consideração voltou-se para o potencial de abordagens de quimioradação definitivas e poupadoras de órgãos em doentes com SCCHN localmente avançado. Este trabalho foi inicialmente avançado por uma série de estudos de uma única instituição demonstrando viabilidade da quimioradiação definitiva como uma alternativa à cirurgia para tumores laríngeos glóticos e supraglóticos.8-10 o historicamente importante estudo de casos de câncer laríngeo de Veteranos demonstrou que a quimioterapia de indução (TIC) seguida de radiação poderia alcançar a preservação de órgãos em pacientes com SCCHN sem comprometer a sobrevivência global.Este ensaio estabeleceu uma justificação para o estudo rtog 9111 do landmark Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), que abordou a sequenciação apropriada da quimioterapia e radiação em doentes com cancro da laringe supraglótica ou glótica localmente avançado. Os doentes foram aleatorizados para: TIC seguidas de radiação; quimioradiação concomitante (CCRT); ou só radiação.12,13 os resultados do RTOG 9111 demonstraram superioridade do CCRT em termos de controle locoregional da doença e preservação da laringe, enquanto não foi observada diferença na sobrevivência global entre os três braços. Posteriormente, o Groupe d”Oncologie Radiothérapie Tête Et Cou (GORTEC) 94-01 ensaio randomizado de pacientes com localmente avançado orofaríngea tumores primários à radiação ou CCRT com carboplatin/5FU e demonstrou local melhorada de controle da doença, bem como a sobrevida global.Foram notificadas melhorias similares na sobrevivência e no controlo locoregional em doentes nasofaríngeos tratados com CCRT.16-21 um relatório da Meta-análise da quimioterapia no câncer de cabeça e pescoço (MACHNC) sugeriu um benefício de sobrevivência global de 6, 5% aos 5 anos com CCRT, mas não com ICT ou quimioterapia adjuvante.22, 23 observou-se que o efeito da quimioterapia na sobrevivência nesta meta-análise diminuiu com a idade para aqueles com mais de 50 anos sem benefício demonstrável demonstrado naqueles 71 anos ou mais. Coletivamente, embora estes estudos difiram em critérios de inclusão e exclusão, endpoints clínicos e metodologias de tratamento (Ver Tabela 1), eles confirmam um benefício da CCRT versus apenas radioterapia como um tratamento definitivo para SCCHN localmente avançado. Quimioterapia De Indução Anterior À Radiação (Quimio)—Uma Estratégia Viável? Apesar de uma comparação directa com o CCRT ter indicado inferioridade das TIC em termos de controlo local de doenças no ensaio clínico RTOG 9111,continua a haver interesse nesta abordagem terapêutica. Os dados do RTOG 9111 indicam a equivalência destas abordagens em termos de toxicidades de alto grau, tornando difícil justificar a escolha das TIC com base na tolerância do doente. No entanto, os estudos de acompanhamento da RTOG 9111 procuraram desenvolver-se sobre a plataforma de TIC, a fim de tornar esta opção de tratamento mais viável. O EORTC 24971/TA X 323 trial24, 25 demonstrou uma melhoria da sobrevivência global com a adição de docetaxel (TPF) ao regime cisplatina e 5FU (PF) TIC utilizado no estudo RTOG 9111 em doentes com SCCHN não ressecável. O ensaio TA X 324 avaliou de forma semelhante TPF versus PF no ajuste da CCRT e substituindo a cisplatina por carboplatina semanal nestes regimes. Este estudo demonstrou uma melhoria do controlo locoregional e distante da doença, bem como uma melhoria da sobrevivência global com TPF em comparação com PF.Um estudo de seguimento adicional (GORTEC 2000-01) no cancro laríngeo e hipofaríngeo localmente avançado confirmou a melhoria da resposta à doença e a preservação da laringe com indução TPF em comparação com PF, mas não demonstrou qualquer efeito na sobrevivência.Embora estes estudos difiram em termos de critérios de inclusão e exclusão, objectivos clínicos e metodologias de tratamento (Ver Tabela 1), apoiam colectivamente a superioridade da TPF sobre as TIC baseadas na PF. No entanto, falta uma comparação directa das TIC com o CCRT baseado em cisplatina baseado em normas.
a meta-análise MACH-NC, como já foi referido, sugeriu a inferioridade das TIC em comparação com a CCRT em termos de sobrevivência global e controlo locoregional da doença.Note-se, no entanto, que o benefício das TIC foi mais pronunciado do que o do CCRT em termos de taxas de metástases distantes.Isto pode reflectir um papel distinto da quimioterapia nestas abordagens de tratamento. A quimioterapia concomitante pode desempenhar um papel predominante de radiossensibilização, resultando num efeito dominante no controlo local da doença, enquanto as TIC multi-agentes podem proporcionar um tratamento sistémico eficaz para a doença micro-metastática. Esta observação geradora de hipóteses sugere uma natureza potencialmente complementar destes tratamentos e tem suscitado interesse na sua combinação. Até agora, os esforços para examinar a combinação das TIC com o CCRT resultaram em resultados insuficientes e inconclusivos (estudos de decisão e paradigma).Um estudo de fase III aleatorizado em curso está a comparar TIC com PF ou TPF, seguido de CCRT baseado em cisplatina versus CCRT isoladamente, como tratamento de primeira linha para SCCHN localmente avançado (NCT00261703). Os resultados dos estudos acima referidos sobre o CCRT e as TIC são também resumidos no quadro 1.
Quimioradiação adjuvante
os ensaios clínicos acima mencionados estabeleceram a CCRT como um tratamento viável e definitivo para a preservação de órgãos no SCCHN localmente avançado. No entanto, a ressecção oncológica definitiva continua a ser uma importante opção de tratamento para doenças localizadas e uma parte vital da terapia multimodality para tumores avançados da cavidade oral, laringe e hipofaringe. O papel da quimioradiação no adjuvante após a ressecção oncológica foi amplamente definido por dois ensaios aleatorizados de fase III— EORTC 22931 e RTOG 950130,31 (Ver Tabela 2). Estes estudos examinaram a utilização de radiação pós-operatória versus quimioradiação adjuvante com cisplatina administrada de 3 em 3 semanas durante três ciclos em doentes com SCCHN pós-operatória. Ambos os estudos demonstraram uma melhoria no controlo da doença locoregional e na sobrevivência sem progressão, enquanto o estudo EORTC também demonstrou uma melhoria na sobrevivência global. Uma análise pós-hoc destes dois estudos sugeriu que o benefício do adjuvante CCRT foi maior nos doentes com margens cirúrgicas positivas e/ ou extensão extracapsular (ECE) dos gânglios linfáticos ressecados.O papel do adjuvante CCRT em doentes com margens cirúrgicas próximas é menos claro e foi suportado pela EORTC 22931, que incluiu doentes com margens cirúrgicas ≤5 mm. Por outro lado, o RTOG 9501 incluiu doentes com base em margens positivas mas não próximas. A análise pós-hoc não sugeriu qualquer benefício aparente do CCRT para os doentes que preenchessem os critérios de adesão para apenas um destes estudos.Numa veia semelhante, o adjuvante CCRT não foi adequadamente estudado em doentes idosos, uma vez que os doentes com mais de 70 anos de idade foram excluídos do EORTC 22931 e compreendem apenas uma pequena minoria (5%) de doentes no RTOG 9501.30,31
Pursuant to EORTC 22931 and RTOG 9501, adjuvant CCRT has now become standard-of-care treatment in high-risk postoperative SCCHN patients. The phase II RTOG 0234 study has explored alternative adjuvant chemoradiation treatment regimens, randomizing patients with multiple involved lymph nodes, ECE, or positive margins to the epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody, cetuximab, plus docetaxel or cetuximab plus cisplatin. This study demonstrated an apparent survival benefit from concurrent adjuvant cetuximab and docetaxel.Os resultados deste intrigante estudo de fase II requerem validação num estudo de fase III antes da sua incorporação na prática clínica.
impacto do fraccionamento da radioterapia na Quimioradiação
num esforço para aumentar a eficácia, estudos clínicos anteriores investigaram esquemas alternativos de fraccionamento para a administração de radioterapia com ou sem quimioterapia Concomitante em doentes com SCCHN. Os ensaios RTOG 9003 e o grupo dinamarquês do cancro da cabeça e do pescoço (dahanca) demonstraram uma melhoria no controlo locoregional da doença com regimes de radioterapia acelerados ou hiperfraccionados quando a radiação é utilizada isoladamente.34,35 uma meta-análise subsequente sugeriu mesmo um benefício de sobrevivência modesto do Hiper-fraccionamento da radiação quando usado como uma única modalidade de tratamento.No entanto, no contexto de quimioterapia concomitante, os estudos RTOG 0129 e GORTEC 99-02 não demonstraram qualquer melhoria no resultado clínico com a utilização de radioterapia acelerada versus radioterapia convencional.37,38 Hyper-fracionado CCRT, em comparação com o hyper-fracionado radiação sozinho, resultou na melhoria da locoregional controle de doenças em uma única instituição de estudo da Universidade de Duke e um estudo de fase III da Iugoslávia, com o último também mostrando melhorado a sobrevida geral e distante metastasisfree sobrevivência.39,40 estes estudos indicam que o benefício do CCRT persiste com radioterapia hiper-fraccionada. Até à data, não foi efectuada uma comparação directa do CCRT fraccionado convencionalmente e do CCRT hiper-fraccionado. É notável, no entanto, que a meta-análise MACH-NC não detectou qualquer diferença no resultado entre os doentes tratados com CCRT usando técnicas de fraccionamento convencionais ou alteradas.22
Toxicidade—O Custo de Chemoradiation
Em acordo com muitas único-a instituição de estudos que o precederam, RTOG 9111 indicou que os benefícios da quimioterapia, se administrado seqüencial ou concomitante com a radioterapia, vir às custas de mais de toxicidade.Do mesmo modo, no contexto adjuvante, tanto os ensaios clínicos EORTC 2291 como RTOG 9501 demonstraram uma duplicação aproximada das toxicidades de grau 3 com quimioradiação em comparação com a radiação isolada.30,31 tal tendência persiste mesmo no cenário de radioterapia hiper-fraccionada.39 embora a taxa esperada de qualquer toxicidade específica determinada a partir de estudos históricos seja provavelmente sobrestimada na era actual de técnicas de radioterapia altamente conformes, tais como a radioterapia modulada de intensidade (IMRT). Dois ensaios pequenos e aleatórios relataram uma redução significativa na incidência e gravidade da xerostomia com o uso de IMRT em comparação com a radioterapia conforme tridimensional convencional para cancros da cabeça e pescoço (intensidade modulada de parótida versus radioterapia convencional nos ensaios com cancro da cabeça e pescoço e no Hospital Tata Memorial).41,42 os ensaios mais recentes que investigam o CCRT permitem o fornecimento de tratamento baseado no IMRT como uma abordagem padrão na gestão do SCCHN. Resta ver o impacto que a IMRT terá nas taxas de toxicidade quando combinada com a quimioterapia nestes estudos maiores aleatorizados.
a melhoria das técnicas de radioterapia, associada à crescente importância e disponibilidade de cuidados de suporte e serviços auxiliares como a patologia de speechswallow e os cuidados dentários, limita ainda mais a incidência de toxicidades não hematológicas graves. No entanto, espera-se que a toxicidade prevista pela CCRT seja ainda mais elevada do que a radioterapia isolada. Esta toxicidade persistente reflecte o “custo” clínico da combinação de quimioterapia e radiação. Neste contexto, continua a ser fundamental que os médicos avaliem exaustivamente os pacientes para determinar que os benefícios potenciais do CCRT justificam este custo. A utilização de tratamentos baseados em radioterapia por modalidade única em doentes com co-morbilidades marcadas/baixo nível de desempenho inicial ou com doença em fase inicial de baixo risco pode ser uma abordagem razoável para maximizar a razão terapêutica. Esta análise risco-benefício torna-se ainda mais importante com o advento de agentes moleculares orientados que oferecem uma alternativa viável para a terapia concomitante.
O Papel Emergente da Molecularmente Alvo Agentes de
A toxicidade de chemoradiation tratamento, bem como o desejo de se melhorar os resultados clínicos, tem promovido uma crescente interesse no papel da molecular-alvo agentes para o tratamento de SCCHN. O EGFR é sobre-expresso ou mutado em 80-90% dos tumores do SCCHN, o que está associado a uma resposta diminuída à radioterapia e a resultados clínicos mais pobres.43-45 In 2006, Bonner et al. foi notificado num ensaio de referência em doentes com SCCHN localmente avançado tratados com radiação isolada ou radiação concomitante com o anticorpo EGFR, cetuximab. Este estudo demonstrou que o cetuximab concomitante e a radiação aumentaram o controlo da doença locoregional e a sobrevivência global sem exacerbar toxicidades comuns da radiação.Este estudo definiu um papel para o cetuximab concomitante e para a radiação em doentes que não são candidatos à cisplatina. Estudos subsequentes procuraram comparar o CCRT com cetuximab concomitante com o cetuximab com o cisplatina. Os estudos retrospectivos e de fase inicial divergiram nesta avaliação e está em curso uma comparação de fase III aleatória em RTOG 1016. Notavelmente, o ensaio RTOG 0522 avaliou o potencial benefício adicional do cetuximab a um regime baseado em cisplatina da CCRT47. Este estudo demonstrou que, quando adicionado à base padrão de platina-CCRT, o cetuximab não melhorou ainda mais a sobrevivência livre de progressão ou a sobrevivência global. No período pós-operatório, o RTOG 0920 avaliará a radioterapia adjuvante com ou sem cetuximab em SCCHN ressecado localmente avançado, enquanto que o ensaio RTOG 1216 de fase II/III avaliará o CCRT adjuvante com cisplatina concomitante versus docetaxel versus docetaxel e cetuximab para SCCHN de alto risco.
foram realizados ou estão em curso numerosos ensaios clínicos de fase inicial de agentes moleculares adicionais orientados, juntamente com a radiação para o tratamento da SCCHN. Uma selecção destes está resumida na Tabela 3 i>. Com excepção dos estudos sobre o cetuximab, nenhum outro agente com um objectivo molecular avançou a ponto de influenciar a prática actual fora de um contexto de ensaio clínico. Embora a perspectiva de agentes molecularmente orientados seja promissora, a quimioterapia com cisplatina em simultâneo continua a ser a recomendação preferida, de Nível 1, das actuais orientações nacionais de cuidados abrangentes (NCCN) para o CCRT.
a terapia de Quimioradiação no câncer de cabeça e pescoço—um paradigma evolutivo
nos últimos 20 anos tem visto um surgimento da quimioradiação como um padrão de cuidado no tratamento definitivo do SCCHN. Em doentes adequadamente seleccionados, o benefício demonstrável de sobrevivência deste tratamento supera os riscos de toxicidade adicional. No entanto, subsistem questões importantes relativas à utilização óptima da quimioradiação. Vários ensaios clínicos exploraram ainda mais a potencial utilidade clínica das TIC em doentes com SCCHN localmente avançados e, embora estes estudos tenham demonstrado a melhoria dos regimes TIC em detrimento da toxicidade, nenhum demonstrou de forma conclusiva uma melhoria clínica significativa em comparação com a CCRT baseada em cisplatina.
Os futuros estudos irão, sem dúvida, continuar a explorar regimes de quimioterapia alternativos e esquemas posológicos, bem como o fraccionamento, dosagem e métodos de administração de radioterapia, num esforço para avançar com as técnicas existentes. Além disso, com o desenvolvimento contínuo de novas quimioterapeutas orientadas para moléculas, estudos futuros definirão quase certamente um papel crescente para estes agentes no tratamento da SCCHN. Particularmente intrigante pode ser o uso destes agentes em um ambiente de indução antes do CCRT, onde eles podem atingir a doença micro-metastática e diminuir a recaída da doença distante sem impor limitações relacionadas com a toxicidade nas taxas de conclusão do CCRT. Embora a utilização do CCRT esteja a evoluir, justifica-se igualmente uma investigação contínua sobre o papel adequado da cirurgia no SCCHN. Os avanços na cirurgia robótica e nas abordagens de tratamento de quimioradiação fornecem equipoise para tal investigação. Práticas atuais diretrizes recomendam adjuvante chemoradiation para pós-operatório de pacientes com margens positivas ou ECE, enquanto adjuvante radioterapia isoladamente ou consideração de chemoradiation é recomendado para pacientes pós-operatórios com o pT3 ou pT4 primário, pN2 ou pN3 nodal da doença, nível IV ou V comprometimento de linfonodos, ou com peri-neural ou lympho-invasão vascular. Estudos adicionais que identificam preditores radiográficos pré-operatórios e clínicos de alto risco entre pacientes com SCCHN em fase inicial serão valiosos para orientar o tratamento desses pacientes que podem ser poupados a uma intervenção cirúrgica com uma abordagem de tratamento de quimioradiação definitiva.
o recente reconhecimento da infecção pelo vírus do papiloma humano (HPV) como causa e prognóstico favorável no SCCHN proveniente da orofarínx48 e potencialmente de outros locais está a transformar a concepção do SCCHN como uma entidade da doença. Em uma análise retrospectiva do RTOG 0129, de 3 anos de sobrevida para pacientes com tumores positivos para HPV foi 82.4% versus 57% para o HPV-negativos doença (p49,50 nesse sentido, estudos futuros serão necessariamente ser estratificada de acordo com o estado de HPV ou adaptado para um subconjunto de HPV-positivo ou negativo pacientes, levando a uma divisão crescente em abordagens de tratamento. Já está a ser levantada a perspectiva de investigar abordagens de tratamento menos tóxicas para tumores positivos ao HPV e tratamentos definitivos mais agressivos para tumores negativos ao HPV, a fim de ter em conta as diferenças gritantes nas suas respostas respectivas às actuais modalidades de tratamento. O RTOG 1016 é um desses estudos que avalia especificamente os doentes HPV positivos para a des-intensificação do tratamento através da utilização concomitante de cetuximab com radiação versus a CCRT padrão baseada em cisplatina. A interacção de regimes de tratamento específicos e de agentes moleculares específicos com o estatuto de HPV tumoral será, sem dúvida, um terreno fértil para futuras investigações. Resta saber qual o impacto que a crescente epidemia de HPV e os actuais programas de vacinação terão nos resultados clínicos e nas abordagens de tratamento em doentes com SCCHN.