A Avaliação de Risco do Sistema de Informação

Perfis de Toxicidade

Formal de Toxicidade Resumo para CHRYSENE

NOTA: Embora os valores de toxicidade apresentados nestes perfis de toxicidade foram corretas no momento em que eles foram produzidos, estes valores estão sujeitos a alterações. Os utilizadores devem sempre consultar a base de dados dos valores de toxicidade para os valores de toxicidade actuais.RESUMO 1. Introdução 2. METABOLISMO E DISPOSIÇÃO 2. 1 ABSORÇÃO 2.2 DISTRIBUIÇÃO2.3 METABOLISMO2.4 EXCREÇÃO 3. EFEITOS NÃO CANARCINOGÉNICOS NA SAÚDE 3. 1 EXPOSURESÕES ORAIS 3. 2 EXPOSURESÕES POR INALAÇÃO 3.3 OUTRAS VIAS DE EXPOSIÇÃO3. 4 ÓRGÃOS-ALVO / EFEITOS CRÍTICOS 4. CARCINOGENICIDADE 4. 1 EXPOSIÇÕES ORAIS 4. 2 EXPOSIÇÕES POR INALAÇÃO 4. 3 OUTRAS VIAS DE EXPOSIÇÃO4.4 PESO EPA-DE-EVIDÊNCIA4.5 FACTORES DE DECLIVE DE CARCINOGENICIDADE 5. Referências

December 1994

Prepared by: H. T. Borges, Ph. D., MT( ASCP), D. A. B. T., Chemical Hazard Evaluation Group, Biomedical and Environmental Information Analysis Section, Health Sciences Research Division,*, Oak Ridge, Tennessee.

preparado para: Oak RIDGE RESERVATION ENVIRONMENTAL RESTORATION PROGRAM.

*Managed by Martin Marietta Energy Systems, Inc., for the U. S. Department of Energy underContract No. DE-AC05-84OR21400.

TOXICITY SUMMARY UPDATE

This report is an update of the Toxicity Summary for Chrysene (CAS Registry No. 218-01-9). O resumo teórico desta substância química foi apresentado em novembro de 1991. A actualização foi realizada incorporando quaisquer novos dados de toxicidade para a saúde humana publicados desde a apresentação original do relatório. Os dados farmacocinéticos, toxicológicos, carcinogénicos e epidemiológicos pertinentes foram obtidos através de pesquisas em linha na base de dados TOXLINE de 1991 a 1994. Além disso, foram incorporadas na presente actualização quaisquer alterações dos valores de toxicidade aprovados pelos EPA (doses de referência, concentrações de referência ou factores de declive do cancro) do sistema integrado de informação sobre os riscos (IRIS) (em vigor desde dezembro de 1994) e/ou dos quadros-resumo de Avaliação dos efeitos na saúde, FY-94 e suplemento n. º 1 de julho.

resumo executivo

Criseno, um hidrocarboneto aromático policíclico, é um contaminante ambiental onipresente formado principalmente pela combustão incompleta de compostos orgânicos. Embora presente no carvão e no petróleo, a presença do criseno no ambiente resulta de actividades antropogénicas como a combustão e a gaseificação do carvão, o escape a gasolina, o gasóleo e os gases de escape dos aviões e as emissões dos cokeovens, dos fogões a lenha e da incineração de resíduos (IARC, 1983; ATSDR, 1990). O criseno não é produzido nem utilizado comercialmente, e a sua utilização está limitada estritamente a aplicações de investigação.

pouca informação sobre a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de crisenos Inumanos está disponível. Estudos em animais demonstraram que aproximadamente 75% do crisenemeto administrado pode ser absorvido por via oral, dérmica ou por inalação (Grimmer et al., 1988; Modica et al., 1983; Chang, 1943). Após a sua absorção, criseno é preferencialmente distribuído para regiões altamente lipofílicas do corpo, mais notavelmente adiposo e tecido mamário (Bartosek et al., 1984; Modica et al., 1983). O Imetabolismo de fase do criseno, seja no pulmão, pele ou fígado, é mediado pelas oxidases de função mista. O metabolismo resulta na formação de 1,2-, 3,4-, e 5,6-dihidrodióis, bem como na formação de metabolitos 1 -, 3-e 4-fenol (Sims, 1970; Nordquist et al., 1981; Jacob et al., 1982, 1987). Metabolismo adicional de fase I do criseno 1,2-di-hidrodiol forma criseno 1,2-di-hidrodiol-3,4-epoxideand 9-hidroxicriseno 1,2-diol-3,4-óxido. Estes metabolitos demonstraram ter actividade mutagénica e alquilante (Hodgson et al., 1983; Wood et al., 1977; Wood et al., 1979). O metabolismo de fase II dochryseno resulta na formação de conjugados de glucuronido e de ésteres de sulfato; no entanto, os glutationeconjugatos de diol e triol – epóxidos também são formados (Sims e Grover, 1974, 1981; Hodgson et al.,1986; Robertson and Jernström, 1986). A secreção hepatobiliar com eliminação nas fezes é a principal via de excreção (Schlede et al., 1970; Grimmer et al., 1988).Não foram identificados efeitos sistémicos, sistémicos, no desenvolvimento e na saúde reprodutiva, humanos ou animais, após a exposição ao tocryseno. Devido à falta de dados de toxicidade sistémica, a dose de referência (RfD)e a concentração de referência (RfC) para o criseno não foram derivadas (EPA, 1994a, b). Os órgãos-alvo não foram descritos, embora o criseno possa induzir imunossupressão semelhante a certas outras pah. Os bioensaios carcinogénicos por via Oral e por inalação não foram identificados. Em estudos de pintura da pele do rato,o criseno foi um iniciador de papilomas e carcinomas. Além disso, injecções intraperitoneais dechrysene induziram adenomas e carcinomas hepáticos em ratos machos CD-1 e BLU/Ha suíços. Althoughoral e a inalação de inclinação fatores não tenham sido derivados, EPA (1994a,b) classificou a chrysene no peso-de-prova do Grupo B2, provável carcinógeno humano, com base na indução de tumores de fígado e skinpapillomas e carcinomas após o tratamento e a mutagenicidade e cromossômicas abnormalitiesinduced em testes in vitro.

1. INTRODUÇÃO

Chrysene (Número CAS 218-01-9), um teor de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (PAH), também é conhecido por thesynonyms 1,2-benzophenanthrene, benzophenanthrene, 1,2-benzphenanthrene, 1,2-benzphenanthrene, e 1,2,5,6-dibenzonaphthalene. O criseno puro tem um peso molecular de 228 g / mol e é um sólido cristalino bipiramidal Orto-rômbico incolor que fluoresce fortemente vermelho-azul sob luz ultravioleta. Chrysene has a melting point of 255C, a boiling point of 448C, a density of 1.274 g/cm3, andda vapor pressure of 6.3×10-9 mm Hg (Weast, 1988). É praticamente insolúvel em água; apenas álcool, éter, bissulfeto de carbono ou ácido acético glacial; e moderadamente solúvel em benzeno (Budavariet al., 1989). Chrysene is not used or produced commercially; it is used primarily in research applications.

Criseno é um contaminante ambiental onipresente que ocorre como um produto da combustão incompleta de compostos orgânicos. As fontes antropogénicas ambientais do crisenoincluem os escapamentos de gasolina, gasóleo e turbinas de aviões; a combustão e gaseificação do carvão; as emissões provenientes de fornos de coque, fogões a lenha e incineração de resíduos; e diversas aplicações industriais, como a produção de ferro, alumínio e aço. O criseno é também um constituinte do carvão, do petróleo e das suas destiladas, como o alcatrão de carvão e o creosoto (IARC, 1983; ATSDR, 1990). As fontes nãoantropogénicas de criseno incluem incêndios florestais e de prados, bem como vulcões; no entanto, estas últimas fontes não contribuem significativamente para a Concentração ambiental total do criseno (ATSDR, 1990).

os seres humanos são expostos ao criseno por via oral, inalatória e dérmica. A exposição ocorre através do consumo de frutas e legumes cultivados em áreas com solos elevados ou concentrações atmosféricas de criseno e de beber ou utilizar água contaminada com criseno. As carnes, em especial as que apresentam um elevado teor de gordura, contribuem com quantidades significativas de criseno para o diete da pirólise das gorduras durante o processo de cozedura. Os alimentos fumados ou cozidos ao ar livre contêm concentrações ainda maiores. A exposição significativa ao criseno também ocorre através da inalação da fumaça de cigarro mainstream e sidestream (IARC, 1983). Exposição ocupacional o tocriseno ocorre durante a produção de alcatrão ou a partir de fábricas de coque, gaseificação de carvão, casas de fumos e produção de carne provocada, alcatrão de estradas e telhados, incineradoras e produção de alumínio.

2. Metabolismo e disposição

2.1 absorção

informação sobre a absorção de criseno no ser humano não foi encontrada. No entanto, a detecção de HAP, incluindo criseno e seus metabolitos,na urina de indivíduos que fumam (Becher, 1986), trabalham em ambientes industriais com elevadas concentrações atmosféricas (Becher e Bjorseth, 1983), ou usam cremes terapêuticos de alcatrão de carvão (Clonfero et al., 1986) fornece evidência indireta de inalação e absorção dérmica. Estudos em animais mostram que a absorção oral, inalatória e dérmica do criseno ocorre. Até 74% da dose administrada de criseno foi recuperada nas fezes e nas fezes dos ratos após instilação oral, gavage ou intratraqueal (Grimmer et al., 1988; Modica etal., 1983; Chang, 1943). O criseno foi detectado na urina de ratos Osborne-Mendel após instilação intrapulmonar (Grimmer et al., 1988).Distribuição

a distribuição do criseno não foi estudada em seres humanos. Após o tratamento oral, detectaram-se concentrações de criseno no sangue e no fígado de rato uma hora após o tratamento. A concentração no fígado foi 4 a 10 vezes mais elevada do que no sangue (Bartosek et al., 1984; Modica et al., 1983). Após a redistribuição, a concentração tecidular do criseno estava relacionada com o teor de thelípido. As concentrações mais elevadas foram encontradas 3 horas após o tratamento no tecido adiposo seguido por ordem de tecido mamário, cérebro, fígado e sangue (Bartosek et al., 1984; Modica et al.,1983). A concentração de criseno nos tecidos não estava relacionada com a dose. Isto sugere a saturação dos mecanismos de absorção.

2.3 metabolismo

estudos in vitro estabeleceram que o metabolismo de fase I do criseno é mediado pelo sistema de oxidase de função fixa. Em preparações de fígado de rato, os derivados 1,2-, 3,4-e 5,6-dihidrodiol, bem como os derivados 1 -, 3-e 4-fenol, foram os metabolitos primários formados (Sims, 1970;Nordquist et al., 1981; Jacob et al., 1982, 1987). Estes mesmos metabolitos foram também identificados como não-humanos (Weston et al., 1985) e estudos sobre a pele do rato (Weston et al., 1985, Hodgson et al., 1983). Os produtos intermédios do óxido de areno do criseno não foram isolados, embora a formação metabólica dos dihidrodióis e fenóis forneça provas indirectas da sua existência (Sims e Grover, 1974;1981). Em preparações de pele humana e de rato (Weston et al., 1985; Hodgson et al., 1986), hamstercells (Phillips et al., 1986) e preparações de fígado de rato (Hodgson et al., 1985; Nordquist et al., 1981), further oxidation of the 1,2-dihidrodiol of chrysene by cytocrome P-450 yields 1,2-di-di-hidrodiol-3,4-epoxide. O metabolismo adicional do criseno para formar 9-hidroxicriseno 1,2-dihidrodiol-3,4-óxido não foi detectado em seres humanos, mas foi relatado ocorrer na pele do Ratinho (Weston et al., 1985; Hodgson et al., 1986), células de hamster (Phillips et al., 1986) e preparações de fígado de rato (Hodgsonet al., 1985; Nordquist et al., 1981). Em estudos recentes in vivo e in vitro, foi relatado que o cloriseno pode ser bioalquilado e hidroxilado para formar 6-metilcriseno e 6-hidroximetilcriseno em citosol hepático de rato e tecido subcutâneo dorsal de rato (Myers e Flesher,1991). Agentes de arealquilação do criseno 1,2-di-hidrodiol-3,4-epóxido e 9-hidroxicriseno 1,2-di-hidrodiol-3,4-óxido (Hodgson et al., 1985) e, juntamente com o criseno 1,2-di-hidrodiol activado metabolicamente, possuem actividade mutagénica in vitro em sistemas celulares bacterianos e de mamíferos (Wood etal., 1977; Wood et al., 1979, Cheung et al., 1993).

o metabolismo de fase II do criseno resulta na formação de éster de sulfato e glucuronideconjugatos dos di-hidrodióis e fenóis formados durante o metabolismo de fase I (Sims e Grover,1974, 1981). Conjugados de glutationa, a partir da conjugação de diol – e triol-epóxidos de criseno,também foram identificados (Hodgson et al., 1986; Robertson and Jernström, 1986).

2, 4 excreção

a excreção de criseno não foi extensamente estudada. No entanto, é provável que seja semelhante à excreção hepatobiliar com eliminação nas fezes, como relatado para outros Hap (Schlede et al.,1970). Em ratos tratados com 50 ug de criseno por sonda esofágica ou com 400 ou 800 ng de criseno por instilação intratraqueal, 74%, 53% e 73%, respectivamente, da dose foram excretados nos 3 dias seguintes ao tratamento (Grimmer et al., 1988). Aproximadamente 90% do criseno excretado foi recuperado nas fezes nas 24 horas seguintes ao tratamento.

3. Não estão disponíveis informações sobre a toxicidade aguda oral do criseno para os seres humanos ou animais.

3.1.2 Toxicidade Subcrónica

informação sobre a toxicidade oral subcrónica do criseno para os seres humanos ou animais não está disponível.

3.1.3 Toxicidade crónica

informação sobre a toxicidade oral crónica do criseno para seres humanos ou animais não está disponível.

3.1.4 Toxicologia reprodutiva e desenvolvimento

informação sobre a toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento do criseno para os seres humanos ou animais na sequência da exposição oral não está disponível.

3.1.5 Dose de referência

uma Dose de referência para o criseno não está disponível neste momento (EPA, 1994a,b).

3.2 exposições por inalação

3.2.1 Toxicidade aguda

informação sobre a toxicidade aguda por inalação do criseno para os seres humanos ou animais não está disponível.

3.2.2 toxicidade Subcrónica

informação sobre a toxicidade subcrónica por inalação do criseno para seres humanos ou animais não está disponível.

3.2.3 Toxicidade crónica

informação sobre a toxicidade crónica por inalação do criseno para seres humanos ou animais não está disponível.

3.2.4 Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

informação sobre a toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento do criseno para os seres humanos ou animais na sequência da exposição por inalação não está disponível.

3.2.5 concentração de referência

uma concentração de referência para o criseno não está disponível neste momento (EPA, 1994a,b).Não estão disponíveis outras vias de exposição

informação sobre a toxicidade do criseno para os seres humanos ou animais a partir de outras vias de exposição.

3, 4 órgãos-alvo/efeitos críticos

3, 4.1 exposições orais

3, 4.1.1 órgãos-alvo primários

estudos que descrevem órgãos-alvo específicos de toxicidade do criseno após tratamentos orais não foram identificados. No entanto, podem ser feitas inferências do estudo de outros Hap.

sistema imunitário: tipicamente, os Hap carcinogénicos induzem imunossupressão em animais de trabalho, enquanto os Hap não cancerígenos (Dean et al., 1986). Desconhece-se se o criseno, um PAH altamente carcinogénico, induz imunossupressão após o tratamento oral. White et al. (1985) relatou que a formação de anticorpos não diminuiu na B6C3F1mice feminina que recebeu criseno por injecção subcutânea.

3.4.1.2 outros órgãos-alvo

outros órgãos-alvo após exposição oral ao criseno não foram descritos.

3.4.2 exposições por inalação

3.4.2.1 órgãos-alvo primários

estudos que descrevem órgãos-alvo específicos da toxicidade do criseno após exposições por inalação não foram identificados. No entanto, podem ser feitas inferências do estudo de outros Hap.

Sistema Imunitário: Tipicamente, os Hap cancerígenos induzem imunossupressão em animais de trabalho, enquanto os Hap não cancerígenos (Dean et al., 1986). Desconhece-se se o criseno, um PAH altamente carcinogénico, induz imunossupressão após exposição por inalação. White et al. (1985) relatou que a formação de anticorpos não diminuiu na B6C3F1mice feminina que recebeu criseno por injecção subcutânea.

3.4.2.2 outros órgãos-alvo

outros órgãos-alvo após exposição por inalação ao criseno não foram descritos.

4. Carcinogenicidade

foram realizados numerosos estudos epidemiológicos que investigaram o aumento da incidência de tumores em indivíduos expostos às emissões de PAH dos fornos de coque e de vários alcatrões (Lloyd, 1971,Redmond et al., 1972, Mazumdar et al., 1975; Hammond et al., 1976; Maclure e MacMahon, 1980). É necessário recordar que estes estudos são realizados em misturas que contêm outros HAP e conhecidos carcinogénios de espécies quimicamente não relacionadas. Por conseguinte, estes estudos não fornecem provas directas da carcinogenicidade do criseno.

4.1 exposições orais

informação sobre a carcinogenicidade do criseno após exposição oral a seres humanos ou animais não disponível.

4. 2 exposições por inalação

informação sobre a carcinogenicidade do criseno após exposição por inalação a seres humanos ou animais não está disponível. No entanto, Wenzel-Hartung et al. (1990) estudou a carcinogenicidade do chryseno em ratos fêmea Osborne-Mendel que receberam uma única injecção intrapulmonar de 1 mg ou 3 mg de criseno num veículo de cera de abelhas/trioctanoína. O tempo mediano de sobrevivência de ratos tratados comchrysene foi ligeiramente diminuído (96 semanas e 95 semanas para ratos tratados com 1 mg e 3 mg,respectivamente) quando comparado com ratos de controlo (100 semanas e 105 semanas para ratos tratados com veículos e tratados com animais, respectivamente). Aumentos dependentes da Dose na incidência de carcinomas pulmonares foram observados em ratos tratados com criseno ; no entanto, os tipos de tumor não foram descritos. Não foram observados tumores em nenhum dos grupos de ratos controlo. Com base nos resultados deste estudo, os autores calcularam a potência acarcinogénica de 0,03 para o criseno em relação ao benzopireno (1.0) e uma dose eficaz em 10% dos animais (ED10) para a carcinogenicidade de 1, 015 mg.

4. 3 outras vias de exposição

vários bioensaios avaliando a carcinogenicidade do criseno em ratos e ratinhos, após tratamento por via subcutânea, intraperitoneal e por via subcutânea. Em geral, estes assayshave estabeleceu o criseno como um carcinógeno fraco em relação a outros Hap. No entanto, dois metabólitos ofchrysene, chrysene-1,2-diol-3,4-epóxidas e 9-hydroxychrysene 1,2-diol-3,4-óxido, tem beenshown para induzir mais tumores do que chrysene, para ser mais forte, agentes alquilantes, e para possessmutagenic atividade in vitro bacteriana ensaios (Chang et al., 1983; Slaga et al., 1980; Buening et al.,1979; Levin et al., 1978).

em dois bioensaios de carcinogenicidade, o criseno administrado por injecção intraperitoneal produziu um aumento significativo, relacionado com a dose, na incidência de adenomas e carcinomas hepáticos em ratinhos tratados com cd-1 e ratos machos BLU/Ha (Wislocki et al., 1986; Buening et al., 1979). Adicionalmente, o criseno aumentou a incidência de linfoma maligno em ratinhos machos de dose baixa (160 ug/ratinho) e lungadenomas/carcinomas em ratinhos machos de dose elevada (640 ug/ratinho) em relação ao controlo concomitante de CD-1mice (Wislocki et al., 1986). Não foram encontradas incidências tumorais aumentadas em ratinhos fêmea em theWislocki et al. (1986) or Buening et al. (1979) studies.

Em inúmeras pele pintura de carcinogenicidade de bioensaios, chrysene foi mostrado para iniciar skinpapillomas e carcinomas em vários mouse cepas (C3H, ICR/Ha Suíça, Ha/ICR/Mil Suíços, CD-1, andSencar) quando os tratamentos foram seguidos por decahydronaphthalene, óleo de croton, ou phorbol myristateacetate promoção (Van Duuren et al., 1966; Hecht et al., 1974; Levin et al., 1978; Wood et al., 1979;Wood et al., 1980). Um estudo relatou que o criseno é um carcinogénio completo (possuindo actividade iniciativa e promotora) (Wynder e Hoffmann, 1959). Neste estudo, a aplicação de 1% de criseno nas costas de ratos suíços Do Sexo Feminino 3 vezes por semana durante o resto de sua vida aumentou a incidência de papilomas e carcinomas da pele. Uma vez que a pureza do criseno não foi relatada, o tumorsmay foram induzidos por outros Hap ou derivados metila não-metabólicos do criseno. Por conseguinte, os resultados deste estudo não são conclusivos.

4.4 Peso da evidência APE

classificação: B2; provável carcinógeno humano (EPA, 1994a).

base: Não estavam disponíveis dados em seres humanos, mas bioensaios animais suficientes mostram inducescarcinomas de criseno e linfomas malignos em ratinhos após injecção intraperitoneal e skincarcinomas após exposição cutânea. O criseno produziu anomalias cromossómicas nas células germinativas do inamster e do rato após a exposição por sonda gástrica e produziu resultados positivos em ensaios de mutagenicidade bacteriana e em células de mamíferos transformadas expostas em cultura (EPA,1990a).

4.5 FACTORES DE INCLINAÇÃO DA CARCINOGENICIDADE

4, 5.1 Oral

um factor de inclinação para o criseno após exposição oral não está disponível (EPA, 1994a,b).

4.5.2 inalação

um factor de inclinação para o criseno após exposição por inalação não está disponível (EPA, 1994a,b).

5. Referências

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Last Updated 8/29/97