Przewlekła toksyczność

toksyczność ogólnoustrojowa

Ostra toksyczność ogólnoustrojowa: jest to wstępny test in vivo zalecany dla każdego urządzenia do implantacji. Ogólnie myszy są wykorzystywane w tym teście, ale szczury mogą być również używane. W każdej grupie stosuje się co najmniej pięć zwierząt obu płci (chyba że kliniczne zastosowanie wyrobu jest specyficzne dla danej płci). Zwierzęta są wstrzykiwane polarnym (drogą IV) i niepolarnym ekstraktem (drogą IP) urządzenia. Grupie kontrolnej podano same rozpuszczalniki polarne/niepolarne. Zwierzęta są badane pod kątem masy ciała, zmian w skórze lub futrze, oczu, błon śluzowych, nieprawidłowego oddychania i niepożądanych objawów, takich jak prostracja, drgawki lub śmierć. Zwierzęta obserwuje się natychmiast, 24, 48 i 72 godziny po wstrzyknięciu. Badanie uznaje się za niepowodzenie, a urządzenie klasyfikuje się jako toksyczne, jeśli dwa lub więcej zwierząt umiera lub wykazuje niekorzystne objawy kliniczne lub wykazuje utratę masy ciała o 10% lub więcej. Jeżeli jakiekolwiek zwierzę wykazuje nieprawidłowe objawy kliniczne, a jedno badane zwierzę wykazuje poważne oznaki toksyczności lub umiera, badanie można powtórzyć z 10 zwierzętami badanymi i 10 zwierzętami kontrolnymi. W zależności od stopnia toksyczności wywołanej artykułem badawczym, do projektu badania można dodać dodatkowe parametry hematologiczne i histopatologiczne.

przykłady ostrej toksyczności ogólnoustrojowej: jednym ze składników soczewek kontaktowych jest monomer metakrylanu. Ilość kwasu metakrylowego w soczewkach kontaktowych szacuje się na około 6 ppm. Aby ocenić ostrą toksyczność ogólnoustrojową, kwas metakrylowy rozpuszczono w oleju sezamowym, a myszy wstrzyknięto IP w dawkach 0,6, 6,0, 60 lub 600 ppm. Wyniki nie wykazały nieprawidłowych objawów klinicznych po 2, 8, 24, 48 lub 72 h w żadnej z leczonych grup .

toksyczność podostra: czas trwania tego badania może wynosić 14 kolejnych wstrzyknięć wyciągów z artykułu testowego drogą IP lub IV u gryzoni. Alternatywnie artykuł badawczy można wszczepiać zwierzętom na okres do 28 dni, a tkanki zwierzęce analizować pod kątem wszelkich parametrów toksyczności ogólnoustrojowej.

przykłady toksyczności podostrej: Bioabsorbowalne polimery są coraz częściej stosowane do trwałego dostarczania leku, więc lek wywiera swoje skutki w zlokalizowanych tkankach, oszczędzając w ten sposób toksyczność ogólnoustrojową. W badaniu toksyczności podostrej szczurom wszczepiano bioabsorbowalny bezwodnik poliestrowy kwas rycynolowy (RA) metodami podskórnymi (SC), domięśniowymi (IM) i wewnątrzczaszkowymi (IC). Nie było dowodów na toksyczność ogólnoustrojową lub zmiany wywołane polimerami u żadnego z leczonych zwierząt. W niektórych miejscach implantacji w grupach SC lub IM wykazano typową reakcję ciała obcego na biomateriał, po której następowała naprawa tkanek. U niektórych zwierząt leczonych IC w dniach 14 i 21 wystąpiło łagodne, ale przemijające zapalenie komórek glejowych. Ogólnie badanie wykazało, że bioabsorbowalny polimer jest biokompatybilny i nietoksyczny .

parametry testowe do oceny obejmują dobową/tygodniową masę ciała, objawy kliniczne, hematologię, chemię surowicy, histologię narządów itp. W przypadku wszczepionego artykułu badawczego należy zebrać próbki podczas sekcji w celu oceny miejscowego wpływu tkanek w miejscach implantacji za pomocą histopatologii. Pomoże to skrócić czas i koszty przeprowadzenia oddzielnego testu implantacyjnego.

przykłady przewlekłej toksyczności ogólnoustrojowej: utrata kości następuje z powodu złamań kości, rozwoju nowotworów kości lub osteoporozy. Jedną z opcji leczenia jest wstrzyknięcie bioaktywnego materiału pobudzającego kości (BBIM), takiego jak rusztowania kolagenowe. Aby ocenić potencjalną toksyczność, w 6-miesięcznym badaniu toksyczności przewlekłej układowej, grupy szczurów wszczepiano podskórnie po obu stronach kręgosłupa blokami BBIM (każdy 0,5 × 0,5 × 0,5 cm). Grupa kontrolna była pozorowana. Po zakończeniu leczenia wyjaśniono różne narządy, takie jak wątroba, śledziona, nerki, nadnercza, serce, grasica, jądra i mózg. Masa ciała mokrych narządów i dane histopatologiczne nie wykazały istotnych różnic w porównaniu z grupą kontrolną. Pobraną od tych zwierząt krew analizowano pod kątem rutynowych parametrów hematologicznych, takich jak liczba białych, czerwonych krwinek i płytek krwi, średnia objętość ciała, hematokryt i czas protrombinowy. Podobnie kliniczne parametry chemiczne obejmują aminotransferazę alaninową, glukozę, mocznik, bilirubinę, trójglicerydy itp. Wyniki nie wykazały istotnych różnic między grupą leczoną a grupą kontrolną, co wskazuje, że materiał bioaktywny z kości jest nietoksyczny, biokompatybilny i bezpieczny do stosowania u ludzi .

Test Pirogenowy z udziałem królików: pirogen jest substancją, która po wprowadzeniu do krwiobiegu pacjenta wywołuje gorączkę. Pirogeny Pochodzące ze ścian komórkowych bakterii gram-ujemnych nazywane są endotoksynami, które są zwykle wykrywane podczas rutynowych badań mikrobiologicznych wyrobów medycznych za pomocą testu Lal (limulus amoebocyte lysate). Test pirogenowy na królikach może wykrywać zarówno pirogeny związane z endotoksyną, jak i nieendotoksyną, podczas gdy test LAL jest specyficzny tylko dla endotoksyn. Niektóre substancje wytwarzane przez bakterie gram-dodatnie są trudne do wykrycia w teście LAL i nie są reaktywne w teście pirogenowym królika, ale powodują gorączkę, zapalenie i aseptyczne zapalenie otrzewnej u pacjentów. Te nonendotoksyczne pirogeny są znane jako peptydoglikany i mogą być wykrywane przez test plazmowy larw jedwabników; wiadomo, że ich niepożądane reakcje u pacjentów są mediowane przez IL-6 i TNF-α .

przykłady pirogenów pośredniczących w materiale: Gorączka jest normalną adaptacyjną reakcją fizjologiczną mózgu na bodźce pirogenne. Do typowych pirogennych nonendotoksyn, w których pośredniczy materiał, należą 2 -, 4-dinitrofenol wstrzykiwany w dawce 20 mg/kg, wywołany odpowiedzią pirogenną u samców królików . Podobnie interferon (10-2 do 10-6 µg) lub jego induktor kwas poliryboinozynowy–kwas polirybocytydylowy (poly I: C) w dawce 0,012–12 µg powodowały zależną od dawki odpowiedź pirogenną u królików .