dyskusja
etiologia tego przypadku pozostaje nieznana. Niewielki krwiak podtwardówkowy mógł wynikać z napadu wtórnego do zachowania pacjenta. Prawdopodobnie uważa się, że klozapina ma zależne od dawki ryzyko napadów padaczkowych i tej etiologii nie można wykluczyć. Napady związane z dawką klozapiny nie zawsze są widoczne, ani nie mają klasycznego wyglądu; napady płata skroniowego mogą prezentować się jako nieprawidłowe lub dziwne zachowanie.5 nasz pacjent przyjmował 1400 mg klozapiny na dobę; tradycyjnie przyjmowano jako próg kliniczny dawkę klozapiny większą niż 600 mg/dobę, przy czym spodziewane jest zwiększone ryzyko napadów przekraczających tę dawkę.Jednak United States Food and Drug Administration (FDA) ustaliła maksymalną dzienną dawkę klozapiny na 900 mg i ostrzegła, że napady drgawkowe mogą nadal występować przy niższych dawkach. Terapeutyczny zakres odniesienia klozapiny wynosi od 350 do 600 ng/mL.1 duże stężenie klozapiny w surowicy (>1000 ng / mL) było związane ze zwiększonym ryzykiem napadów drgawkowych; jednak najnowszy poziom naszego pacjenta wyniósł 628ng / mL, co nie przekracza tego progu.Nie ma doniesień o odstawieniu klozapiny powodującym napady padaczkowe.
multireceptorowy profil działania klozapiny wydaje się odpowiadać za objawy odstawienne z różnymi sugerowanymi mechanizmami: wpływ serotoninergiczny, zwiększona wrażliwość dopaminergiczna, zaangażowanie receptorów D4, odbicie cholinergiczne i możliwe zaangażowanie kwasu gamma-aminomasłowego (GABA)-ergicznego.Zgłaszano, że nasilenie objawów odstawiennych klozapiny występuje szybciej i ciężiej niż te, które mogą wystąpić po zaprzestaniu stosowania leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji (FGA).
zespół serotoninowy, związany z odstawieniem klozapiny, może wynikać z nagłego odstawienia antagonizmu 5-HT2A.Objawy zespołu serotoninowego obejmują między innymi klon, hiperrefleksję, pobudzenie, niepokój, splątanie, sztywność mięśni i obfite pocenie się. Zagrażające życiu objawy przedmiotowe i podmiotowe zespołu serotoninowego obejmują wysoką gorączkę, drgawki, nieregularne bicie serca i utratę przytomności. Teoretycznym mechanizmem tych objawów może być to, że nagłe odstawienie klozapiny powoduje zmniejszenie antagonizmu 5-HT2A, co prowadzi do zwiększenia regulacji receptora 5-HT2A. Opis przypadku autorstwa Zesiewicza i wsp. 10 opisał pacjenta z zaawansowaną chorobą Parkinsona, u którego wystąpiły objawy zespołu serotoninowego po nagłym odstawieniu klozapiny. Objawy ustąpiły po podaniu cyproheptadyny, silnego antagonisty receptora przeciwhistaminowego i serotoninowego o działaniu antycholinergicznym, co sugeruje odbicie serotoninergiczne jako możliwe Wyjaśnienie objawów pacjenta.
zgłaszano, że szybkie odstawienie klozapiny powoduje psychozę z odbicia i nasilenie objawów w ciągu 24 do 48 godzin od zaprzestania stosowania leku.Uważa się, że szybki nawrót psychozy po odstawieniu klozapiny jest związany ze zwiększoną wrażliwością na dopaminę, polegającą na zwiększonej regulacji receptorów D4, do których klozapina ma duże powinowactwo.2,11,12 do najczęściej zgłaszanych objawów należą omamy słuchowe, myśli prześladowcze i próby samobójcze.Zwiększona wrażliwość receptorów dopaminowych wywołana przerwaniem leczenia może prowadzić do pogorszenia ciężkości choroby psychicznej wraz z pojawieniem się nowych i bardziej złożonych objawów.Niskie powinowactwo klozapiny do D2 może spowodować, że” luźno ” związany lek będzie łatwo wypierany przez endogenną dopaminę po zaprzestaniu przyjmowania leku, co może spowodować szybki nawrót psychozy.2,14 Meltzer15 poinformował, że cyproheptadyna była skuteczna w łagodzeniu takich nawrotów psychotycznych, co sugeruje, że objawy te mogą być związane z nadmierną stymulacją receptorów 5-HT2.
w oparciu o proponowane konsekwencje farmakodynamiczne, jeśli konieczne jest nagłe odstawienie klozapiny, należy zapewnić pacjentowi możliwość wystąpienia odbicia cholinergicznego.Odbicie cholinergiczne lub wycofanie antycholinergicznego działania klozapiny jest spowodowane wyjątkowo silną aktywnością antymuskarynową klozapiny.Obwodowe odbicie cholinergiczne powoduje nudności, wymioty, obfite pocenie się i nieżyt nosa, podczas gdy łagodne odbicie cholinergiczne powoduje niepokój i bezsenność.Osoby z wyższym stężeniem klozapiny w surowicy mogą potrzebować wysokich dawek leków antycholinergicznych, aby zapobiec majaczeniu i innym objawom odbicia. Teoria, że odbicie cholinergiczne jest odpowiedzialne za większość objawów odstawiennych, jest poparta doniesieniami o skutecznym stosowaniu leków antycholinergicznych, zwłaszcza triheksyfenidylu, w leczeniu podobnych zespołów.De Leon i wsp. 17 skutecznie leczono dwóch pacjentów, po nagłym odstawieniu klozapiny, 1 mg triheksyfenidylu na 40 mg klozapiny w celu złagodzenia pojawiających się objawów cholinergicznych.
zgłaszano również katatonię po nagłym odstawieniu klozapiny.Sugeruje się, że nadpobudliwość serotoninergiczna, związana z odbiciem cholinergicznym, bierze udział w patogenezie katatonii związanej z odstawieniem klozapiny. Zespół katatoniczny zgłaszano nawet po pominięciu jednej lub dwóch dawek klozapiny. Zgłaszano, że taka Katatonia ustąpi w ciągu siedmiu dni od przywrócenia klozapiny, co potwierdza teorię o stanie odstawienia klozapiny. Zgłoszone sukcesy w leczeniu katatonii za pomocą SGAs, w tym klozapiny, olanzapiny i rysperydonu, dodatkowo sugerują możliwą rolę antagonizmu 5-HT2 w leczeniu katatonii i nadpobudliwości serotoninergicznej w patofizjologii katatonii.19-21 opis przypadku Bilbily et al22 sugerował, że rozregulowanie receptorów GABA może przyczyniać się do katatonii.Ich wyniki wskazują, że klozapina może być agonistą GABA i że nagłe odstawienie klozapiny może wyjaśniać nagłe zmniejszenie aktywności GABA i rozwój objawów katatonicznych. Zgłaszanym leczeniem katatonii wtórnym do przerwania leczenia klozapiną są benzodiazepiny i (lub) wznowienie leczenia klozapiną. Nagłe odstawienie środków GABA-ergicznych powoduje aktywność napadową.Sugerowana aktywność GABA klozapiny wspiera możliwe działania napadowe wynikające z szybkiego odstawienia klozapiny.
jeśli pożądane jest przerwanie leczenia klozapiną, należy stopniowo zmniejszać dawkę w ciągu kilku tygodni (50 mg/tydzień), zamiast nagle odstawić.Jeśli to możliwe, aby uniknąć zespołów odstawiennych, zaleca się spowolnienie zmniejszania dawki.Aby zapobiec nawrotom psychozy, niektórzy opowiadają się za rozpoczęciem nowego leczenia przeciwpsychotycznego przed zakończeniem leczenia klozapiną. Nie ma ustalonych wytycznych, dla których należy wybrać lek przeciwpsychotyczny; jednakże lek przeciwpsychotyczny o dużej aktywności antycholinergicznej, taki jak tiorydazyna, może zapobiegać objawom odstawiennym.W nagłych przypadkach, takich jak ciężka neutropenia, nagłe przerwanie leczenia wymagałoby ścisłego monitorowania w warunkach szpitalnych i jednoczesnego leczenia nawrotem cholinergicznym. Przed zaktualizowanymi wytycznymi REMS (risk evaluation and mitigation strategies) wymagania dotyczące nagłego przerwania leczenia były najczęściej oparte na wartościach progowych niskiej bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) i liczby białych krwinek (WBC). Te nowe wytyczne monitorowania sponsorowane przez FDA oferują teraz bardziej elastyczną interpretację ANC danej osoby na początku i zmian zgłaszanych podczas trwającego leczenia klozapiną.24
Istnieje kilka potencjalnych czynników zakłócających, które należy wziąć pod uwagę, sugerując wyrównanie napadu, który wystąpił u tego pacjenta z odstawieniem związanym z klozapiną. Główne czynniki zakłócające obejmują, ale nie są ograniczone do, wielokrotne przypadki wysokiego stężenia potasu w surowicy i odwodnienia, zaparcia z uderzeniem kału i leczenie walproinianem w celu zapobiegania napadom drgawkowym podczas leczenia klozapiną w wysokich dawkach. Dodatkowym zmartwieniem były liczne epizody ortostazy, które mogły prowadzić do niezauważonego upadku, próby samookaleczenia pacjenta i obserwacja opadania twarzy, która została zauważona po tomografii komputerowej, ujawniła krwiaka podtwardówkowego. Chociaż ten przypadek podkreśla solidne wyjaśnienia potencjalnych niekorzystnych neurofizjologicznych konsekwencji nagłego odstawienia klozapiny, nie możemy powiedzieć z pełną pewnością, że to, co miało miejsce w przypadku tego podmiotu, było rzeczywiście napadem odstawienia.