kofeina: przyczyna insulinooporności?

kofeina jest prawdopodobnie najczęściej spożywanym lekiem w zachodnim społeczeństwie. Roczne światowe spożycie kawy przekracza 4 miliony ton. Kofeina stanowi 1-2% palonych ziaren kawy i jest obecna w wielu bez recepty preparatach do leczenia przeziębienia i alergii, bólów głowy, diuretyków i używek. Ogólnie przyjmuje się, że jedna filiżanka kawy zawiera 100 mg kofeiny, a napoje bezalkoholowe zawierają ∼10-50 mg kofeiny na porcję 12 uncji. Spożycie kofeiny na mieszkańca wynosi średnio ∼200 mg/dzień, ale w niektórych krajach może przekraczać 400 mg / dzień (1). Duże zainteresowanie wzbudziło zatem określenie mechanizmu działania kofeiny oraz określenie zdrowotnych konsekwencji jej spożycia. W obu przypadkach poczyniono postępy, ale nie bez kontrowersji.

obecnie jest oczywiste, że kofeina działa jako antagonista receptorów adenozyny (1,2). Tylko stężenia osiągające efekty toksyczne są skuteczne w zwiększaniu wewnątrzkomórkowego wapnia lub hamowaniu cyklicznych fosfodiesteraz nukleotydowych (1), alternatywnych mechanizmów działania. Kofeina (1,3,7-trimetyloksantyna) i blisko spokrewniona teofilina (1,3-dimetyloksantyna) są stosunkowo słabymi antagonistami receptora adenozyny, z wartościami EC50 w niskim zakresie µmol/l. Stężenia te są jednak łatwo osiągane podczas zwykłego spożywania kofeiny. W badaniach eksperymentalnych u ludzi, doustna dawka kofeiny w dawce 250 mg trzy razy na dobę. (∼5-7 filiżanek kawy dziennie), która jest dobrze tolerowana, wytwarzała stężenie kofeiny w osoczu przekraczające 40 µmol/l (2), a stężenie paraksantyny (1,7 dimetyloksantyny), głównego metabolitu kofeiny, wynoszące ∼20 µmol/l. Paraksantyna jest tak samo silna jak kofeina w blokowaniu receptorów adenozyny (2) i wywołuje podobne działanie sercowo-naczyniowe u ludzi (3). Kofeina jest nieselektywnym antagonistą receptora adenozyny, chociaż jest silniejsza w receptorach A2A (KD 2.4 µmol/l) i mniej silne w receptorach A3 (80 µmol/l) w porównaniu z receptorami A1 (12 µmol/l) i A2B (13 µmol/l) (1).

po spożyciu kofeina jest szeroko rozprowadzana w całym organizmie. Poziomy w mózgu są porównywalne z poziomami w osoczu (4), a kofeina łatwo przenika przez łożysko i znajduje się również w mleku matki (5). Pojawiły się obawy dotyczące między innymi wpływu kofeiny na układ sercowo-naczyniowy (6,7), jej możliwości uzależnienia (1,8) i związku z osteoporozą (9) oraz niekorzystnych wyników ciąży i problemów rozwojowych (5,10,11). Krytyczny przegląd dowodów na i przeciw szkodliwemu działaniu kofeiny wykracza poza zakres tego artykułu, ale uczciwie można powiedzieć, że w większości przypadków nie znaleziono wyraźnego pistoletu do palenia.

artykuł autorstwa Keijzers et al. (12) w tym wydaniu Diabetes Care dodaje kolejną pozycję do listy potencjalnych szkodliwych skutków kofeiny. Donoszą, że dożylne podawanie kofeiny w dawkach, które wytwarzają stężenie w osoczu ∼30 µmol/l, zmniejsza wrażliwość na insulinę u ludzi o ∼15%, z 0,46 do 0,39 µmol/kg na min/mU/l. Zmniejszenie to jest stosunkowo niewielkie w porównaniu ze wzrostem insuliny o ∼40% obserwowanym w przypadku otyłości. Chociaż trudno jest ekstrapolować te wyniki na fizjologiczne uwalnianie insuliny, to zmniejszenie wrażliwości na insulinę może mieć potencjalne znaczenie, biorąc pod uwagę powszechne stosowanie kofeiny.

zanim jednak zalecamy rezygnację z Kawy, ważne jest omówienie powodów, dla których często trudno jest przypisać szkodliwy efekt spożyciu kofeiny. Niektóre z tych zastrzeżeń dotyczą również tego badania. Po pierwsze, receptory adenozyny są powszechne, a ich aktywacja powoduje niezliczoną ilość czasami sprzecznych efektów. Receptory adenozyny są obecne w komórkach tłuszczu, mięśni szkieletowych i wątroby i modulują metabolizm na wiele sposobów, jak opisano przez Keijzers et al. Autorzy sugerują jednak, że zmniejszenie wrażliwości na insulinę wytwarzanej przez kofeinę nie ma bezpośredniego wpływu na te komórki, ale pośredniczy pośrednio w zwiększeniu krążącego poziomu epinefryny, najprawdopodobniej spowodowanego jej centralnym działaniem stymulującym (co ciekawe, kortyzol nie został zwiększony). Jest to hipoteza, którą można by sprawdzić powtarzając te badania w obecności β-blokad. Należy zauważyć, że stężenia epinefryny w osoczu wytwarzanej przez kofeinę (∼0,75 nmol/l lub 140 pg/ml) są stosunkowo niskie. Ważne byłoby ustalenie, czy wlew epinefryny, zwiększany w celu uzyskania porównywalnych stężeń w osoczu, powodowałby podobne zmniejszenie wrażliwości na insulinę. Autorzy wykluczyli zmianę dostarczania glukozy jako przyczyniającą się do zmniejszenia wrażliwości na insulinę z powodu zwiększonego „przepływu krwi”. Mierzono jednak tylko przepływ krwi przedramienia. Biorąc pod uwagę, że ciśnienie krwi wzrosło, jest prawdopodobne, że skurcz naczyń wystąpił w innych łóżkach naczyniowych. W związku z tym ważne jest, aby pamiętać, że kofeina doustna powoduje 19% zmniejszenie przepływu osocza wątroby (13). Podobnie, większy poziom wolnych kwasów tłuszczowych wytwarzanych przez kofeinę mógł przyczynić się do zmniejszenia wrażliwości na insulinę.

po drugie, adenozyna jest uważana za hormon odwetowy. Znaczenie adenozyny jako autakoidu regulacyjnego jest największe, gdy zwiększa się jej stężenie śródmiąższowe, np., podczas niedokrwienia lub stresu i mają mniejsze znaczenie w warunkach spoczynku. Jest zatem możliwe, że skutki zgłaszane przez Keijzers et al. mogą być ilościowo (lub nawet jakościowo) różne podczas ćwiczeń lub hipoglikemii, gdy działanie tonizujące adenozyny może być powiększone. Ponadto interesujące będzie ustalenie, czy zjawisko to obserwuje się u osób otyłych lub pacjentów z cukrzycą typu 2.

po trzecie, istnieje tolerancja na wpływ przewlekłego spożywania kofeiny na układ sercowo-naczyniowy (14), co prawdopodobnie tłumaczy się zwiększeniem regulacji receptorów adenozyny (2,15). Ważne byłoby określenie, w jakim stopniu występuje tolerancja na metaboliczne skutki kofeiny i czy tolerancja ta stłumi spadek insulinooporności spowodowany ostrym podawaniem kofeiny.

ta grupa badaczy wniosła wcześniej ważny wkład w nasze zrozumienie farmakologii klinicznej kofeiny, a to badanie dodaje nowy aspekt do potencjalnych działań tego związku. Nie jest to jednak bez ograniczeń. W szczególności wrażliwość na insulinę nie była zmniejszona w grupie kofeiny tak bardzo, jak była zwiększona w grupie placebo (Fig. 2 od Keijzers et al.), tak że różnice między grupami były widoczne dopiero w ostatnich 20 minutach 2-h hiperinsulinemiczno-euglycemicznego zacisku. Nie jest jasne, w jaki sposób przekłada się to na fizjologiczne uwalnianie insuliny. Ponadto, stężenia insuliny indukowane w osoczu w tym badaniu są stosunkowo wysokie. Nie jest pewne, że zmniejszenie wrażliwości na insulinę wytwarzanej przez kofeinę byłoby podobnej wielkości przy niskim, prawdopodobnie bardziej fizjologicznym poziomie insuliny lub u pacjentów z insulinoopornością, którzy już zaczynają z niższą wrażliwością na insulinę.

podobnie jak w przypadku większości innowacyjnych badań, badanie to rodzi więcej pytań niż odpowiedzi. Próbowaliśmy wyliczyć niektóre z tych pytań w nadziei na zachęcanie do badań w tej dziedzinie.