Claudin 1 in Breast Tumorigenesis: Revelation of a Possible Novel „Claudin High” Subset of Breast Cancers

Streszczenie

Klaudyny są głównym składnikiem napiętych połączeń w komórkach nabłonkowych i jako takie odgrywają kluczową rolę w spolaryzowanej lokalizacji kanałów jonowych, receptorów i enzymów do różnych domen błonowych. W związku z tym Klaudyny są niezbędne do harmonijnego rozwoju nabłonka czynnościowego. Ponadto wadliwe połączenia napięte były związane z rozwojem fenotypu nowotworowego w komórkach nabłonkowych. Dlatego uważa się, że rozpad interakcji komórka-komórka i deregulacja ekspresji białek łącznikowych są kluczowymi etapami inwazji i przerzutów. Kilka badań sugeruje, że claudins są głównymi uczestnikami nowotworu piersi. W tym artykule omówimy najnowsze postępy w naszym zrozumieniu potencjalnej roli claudin 1 w raku piersi. Omawiamy również znaczenie podgrupy ujemnych receptorów estrogenowych nowotworów piersi, które wyrażają „wysoki” poziom białka claudin 1. Proponujemy, że claudin 1 działa zarówno jako supresor nowotworu, jak i wzmacniacz nowotworu/ułatwiacz w raku piersi.

1. Rak piersi

rak piersi pozostaje jednym z najczęściej diagnozowanych nowotworów wśród kobiet w Ameryce Północnej . W oparciu o obserwacje molekularne, epidemiologiczne i histologiczne w ciągu ostatniej dekady opracowano model progresji morfologicznej raka piersi . Ten proponowany model (rysunek 1) przedstawia kontinuum zmian opisujących stopniowy postęp raka piersi, od rozrostu nabłonka, przez rozrost atypowy i rak przewodowy in situ, do raka inwazyjnego i ostatecznie choroby przerzutowej . Pomimo wielu postępów w diagnostyce i leczeniu raka piersi, przerzuty pozostają wyzwaniem nie do pokonania. Obecnie około 40% kobiet nie stosuje podstawowych strategii leczenia wczesnego raka piersi i ostatecznie ulega chorobie.

Rysunek 1

hipotetyczny model nowotworu i progresji piersi. Stopniowa progresja raka piersi jest opisywana jako kontinuum zmian od rozrostu nabłonka do raka inwazyjnego i ostatecznie przerzutów.

złożony charakter prezentacji choroby i ograniczenia w identyfikowaniu klinicznie istotnych podgrup pacjentów stwarzają poważne trudności dla obecnych strategii diagnostycznych i terapeutycznych raka piersi. Coraz większe zrozumienie heterogenicznego charakteru tej choroby wynika przede wszystkim z badań mikromacierzy cDNA i immunohistochemicznych, które doprowadziły do redefinicji podgrup raka piersi . Do tej pory zidentyfikowano 5 różnych kategorii raka piersi (Tabela 1) na podstawie statusu ER / PR, HER2, CK5/6 i ekspresji EGFR. Terapeutycznie wykazano, że te podtypy wykazują szeroką gamę odpowiedzi na różne zabiegi . Podtyp luminal a (Tabela 1), który jest bardziej wrażliwy na hormony, ma najbardziej korzystny wynik, podczas gdy podtypy Her2 i basal, które nie są wrażliwe na hormony, są bardziej agresywne, wykazują najgorsze rokowanie i mają mniej opcji terapeutycznych . Oczywiście dalsza identyfikacja różnych podtypów raka piersi zapewni więcej możliwości terapeutycznych, aby dopasować cechy poszczególnych pacjentów z rakiem piersi, zwiększając naszą zdolność do rozpoczęcia oferowania zindywidualizowanego leczenia pacjentom.

zaproponowano dwa hipotetyczne modele wyjaśniające ewolucję podtypów raka piersi . W pierwszym modelu, modelu liniowym, komórka pochodzenia jest taka sama dla różnych podtypów nowotworu (a zatem, Podtyp nowotworu jest określona przez nabytych zdarzeń genetycznych i epigenetycznych). W drugim modelu, modelu nieliniowym, komórka pochodzenia jest inna (przypuszczalnie komórka macierzysta lub komórka progenitorowa) dla różnych podtypów. Najnowsze prace Jeselsohn et al. dostarczył dowodów sugerujących, że istnieją dwie populacje komórek progenitorowych, z których jedna powoduje raka piersi typu luminal, a druga raka piersi typu basal.

2. Nabłonkowe Przejście mezenchymalne (EMT)

uważa się, że nabycie inwazyjnego fenotypu oznacza najbardziej znaczącą zmianę w biologii raka piersi, ponieważ stanowi pierwszy krok w kierunku rozwoju choroby przerzutowej. Gdy komórki przekształcają się z fenotypu nieinwazyjnego w inwazyjny, stają się niezależne i wykazują zwiększoną ruchliwość, a także zwiększoną agresywność, proces określany jako przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT).

podczas tego przejścia komórki nabłonkowe nabywają fenotyp mezenchymalny poprzez zaburzenie adhezji międzykomórkowej i zwiększoną ruchliwość (patrz przegląd ). Uważa się, że komórki przełączają się z sieci bogatej w keratynę (nabłonek) na sieć bogatą w wimetynę (mezenchymal), aby ułatwić ich ruchliwość . Jeśli chodzi o komórki mezenchymalne, w przeciwieństwie do komórek nabłonkowych, mogą one indywidualnie migrować, przenikać do otaczających tkanek i rozprzestrzeniać się na odległe miejsca . W związku z tym uważa się, że rozpad interakcji komórka-komórka i deregulowana ekspresja białek łącznikowych są kluczowymi etapami inwazji i przerzutów .

3. Połączenia napięte

połączenia napięte są najbardziej wierzchołkowymi połączeniami międzykomórkowymi i pojawiają się jako sieć ciągłych i zespolonych włókien na protoplazmatycznej powierzchni błony plazmatycznej (fig.2). Przyczyniają się do bariery transepitelialnej, która kontroluje transport jonów i małych cząsteczek przez szlak parakomórkowy, właściwość określaną jako funkcja „bariery”. Szczelne połączenia są również kluczowe dla organizacji polaryzacji komórek nabłonkowych, rozdzielając błonę plazmatyczną na domeny wierzchołkowe i bazolateralne . Są również krytyczne dla spolaryzowanej lokalizacji kanałów jonowych, receptorów i enzymów do domen błonowych niezbędnych do strukturalnie i funkcjonalnie rozwiniętego nabłonka, funkcji zwanej funkcją „ogrodzenia”. Szczelne połączenia są zatem niezbędne do szczelnego uszczelnienia arkuszy komórkowych i utrzymania homeostazy . Oprócz utrzymywania polaryzacji komórek i funkcji parakomórkowych, w rekrutacji białek sygnałowych biorą udział białka o napiętym złączu . Przede wszystkim, trzy typy integralnych białek błonowych tworzą szczelne połączenia (fig.2); Klaudyny, okcludyna i cząsteczka (- y) adhezji, z klaudynami i okcludyną będącymi dwoma głównymi składnikami molekularnymi w tworzeniu ciasnej nici łączącej. Uważa się, że cząsteczka adhezji łączącej działa jako początkowy sygnał przestrzenny do tworzenia ciasnych połączeń . W połączeniu z przylegającymi białkami przyłączeniowymi, które są odpowiedzialne za mechaniczną adhezję między sąsiednimi komórkami i stabilizację całej architektury wielokomórkowej, stanowią one wierzchołkowy kompleks przyłączeniowy w tkance nabłonkowej .

Rysunek 2

Ciasne Skrzyżowania. Węzły ciasne są najbardziej wierzchołkowymi węzłami międzykomórkowymi w komórkach nabłonkowych. Głównymi składnikami cząsteczkowymi połączeń ciasnych są Klaudyny, okcludyna i cząsteczka adhezji łączeniowej (dżem). Szczelne białka przyłączeniowe w połączeniu z przylegającymi białkami przyłączeniowymi (cadheryny, kateniny) tworzą kompleksy przyłączeniowe komórek nabłonkowych . Węzeł gap znajduje się w pobliżu węzła adheren.

4. Białka szczelnego połączenia i nowotwór

ustalono silny związek między białkami szczelnego połączenia a rozwojem raka. W gruczolakorakach różnych narządów odnotowano zmiany w strukturze i funkcji połączeń ciasnych . Brak szczelnych połączeń lub wadliwych szczelnych połączeń jest również związany z rozwojem fenotypu nowotworowego w komórkach nabłonkowych . Takie obserwacje są zgodne z przyjętym poglądem, że zakłócenie ciasnych połączeń prowadzi do utraty spójności, inwazyjności i braku zróżnicowania, promując tym samym tumorigenezę. Obecnie większość wiedzy na temat roli białek łącznikowych w raku, a dokładniej w raku piersi, pochodzi z badań nad głównym adherenowym białkiem łącznikowym, e cadherin (zobacz Przegląd ). Uważa się, że downregulacja e cadheriny jest ważnym wydarzeniem molekularnym podczas przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego . W przeciwieństwie do e cadheryny rola białek szczelnych połączeń nie jest dobrze poznana w raku piersi.

4.1. Klaudyny

Klaudyny są głównym składnikiem szczelnego połączenia i do tej pory zidentyfikowano 24 członków tej rodziny białek . Są to małe białka o wielkości od 22 do 27 kD i są kodowane przez co najmniej 17 ludzkich genów (Tabela 2), zlokalizowanych na 12 różnych chromosomach . Rozmieszczenie loci dla genów claudin wśród tak wielu różnych chromosomów jest interesujące, ponieważ na ogół wiele rodzin genów ma większość, jeśli nie wszystkich swoich członków zlokalizowanych na jednym chromosomie . Szeroki rozkład może odzwierciedlać wielofunkcyjne cechy tych białek. Trzy klastry genów Claudina są łatwo widoczne na chromosomie 3 (3q28), 4 (4q35.1) i 7 (7q11.23) i jest bardzo prawdopodobne, że Członkowie w tych klastrach mogą mieć podobną funkcję i swoistość tkankową . Oprócz tych trzech klastrów genów claudin, wydaje się, że nie ma innego oczywistego wzorca (Tabela 2). Możliwe, że ekspansja rodziny genów claudin u ludzi mogła pozwolić na nabycie nowych funkcji podczas ewolucji, jak postulowano dla tej rodziny genów u ryb teleostatycznych . Klaudyny mają wspólną topologię transbłonową; przewiduje się, że każdy członek rodziny posiada cztery domeny transbłonowe z wewnątrzkomórkowymi końcami aminowymi i karboksylowymi w cytoplazmie i dwiema pętlami zewnątrzkomórkowymi . Wzór ekspresji białek klaudynowych jest tkankowo specyficzny ; jednak większość tkanek wyraża wiele Klaudyn, które mogą wchodzić w interakcje w sposób homotypowy lub heterotypowy, tworząc ciasną nić łączącą . Dokładne połączenie białek klaudynowych w danej tkance decyduje o selektywności, wytrzymałości i szczelności szczelnego połączenia.

do tej pory tylko kilka badań dotyczyło roli Klaudyn w raku piersi, a ustalenia dotyczące ich funkcji pozostają kontrowersyjne . W kilku nowotworach, w tym w raku piersi, wykazano zmienioną ekspresję białek niektórych członków rodziny Klaudyny (patrz przegląd ). Na przykład wykazano, że ekspresja białek Klaudyny 3 i 4 jest regulowana w górę w inwazyjnym raku piersi, podczas gdy w inwazyjnym raku piersi ekspresja białek Klaudyny 1 i 7 była regulowana w dół .

4.2. Claudin 1

eksperymenty na myszach Knockout wykazały, że białko claudin 1, a nie okcludin, tworzy kręgosłup nici ciasnego połączenia i ma kluczowe znaczenie dla funkcji bariery naskórkowej . Ekspresja Klaudyny 1 była badana w wielu nowotworach (patrz przegląd). Wykazano, że zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie ekspresji białka claudin 1 jest związane z nowotworami. W niektórych nowotworach, w tym gruczołu krokowego , piersi i nowotworach melanocytowych , utrata Klaudyny 1 była związana z progresją i inwazją raka oraz nabyciem fenotypu przerzutowego. W raku płaskonabłonkowym przełyku zmniejszona ekspresja Klaudyny 1 korelowała z nawrotem i krótszym przeżyciem wolnym od choroby, podczas gdy w raku płuc wykazano, że Klaudyna 1 hamuje ekspresję inwazji/wzmacniaczy przerzutów i zwiększa ekspresję inwazji raka/supresorów przerzutów, dostarczając tym samym dowodów potwierdzających, że działa jako supresor inwazji raka/supresora przerzutów . Odwrotnie, w innych nowotworach , takich jak brodawkowaty rak płaskonabłonkowy tarczycy , jajnik , okrężnica , czerniak i żołądek , nadekspresja claudin 1 była związana z agresywnością i zwiększonym fenotypem złośliwym. Ponadto badania funkcjonalne wykazały, że claudin 1 może rekrutować i promować aktywację metaloproteinazy MMP-2 i prowadzić do bardziej agresywnego fenotypu w raku jamy ustnej i jajnika.

5. Klaudyna 1 w prawidłowym raku piersi i w raku piersi

w prawidłowym gruczole sutkowym badano głównie białka szczelinowe w związku z laktogenezą . Wcześniejsze prace z naszego laboratorium zidentyfikowały claudin 1 jako wysoce regulowany Gen podczas wczesnej inwolucji gruczołu sutkowego, a jego ekspresja została ściśle regulowana na różnych etapach prawidłowego rozwoju gruczołów myszy . Ostatnio odnotowano zwiększone zainteresowanie potencjalną rolą claudin 1 w raku piersi. Chociaż badania są nadal stosunkowo ograniczone, istnieje kilka krytycznych doniesień, które wykazują wyraźny związek między ekspresją claudin 1 A progresją raka piersi. Większość badań wskazuje na zmniejszenie lub całkowitą utratę ekspresji claudin 1 w złośliwych inwazyjnych rakach piersi u ludzi oraz w niektórych liniach komórkowych raka piersi u ludzi . Niedawno odnotowano również korelację między regulacją claudin 1 down a nawrotem choroby . Dodatkowo, badania funkcjonalne sugerują również, że claudin 1 może być kluczowym graczem w guzie piersi. Wykazano, że obniżona regulacja ekspresji genu claudin 1 prowadzi do transformacji nowotworowej komórek nabłonka piersi . Wykazano również, że ponowna ekspresja samej claudin 1 jest wystarczająca do wywołania apoptozy w linii komórek ludzkiego raka piersi . Zasugerowano również, że sama Klaudyna 1 może być wystarczająca do wywierania funkcji bramy pośredniczącej w ciasnych połączeniach w komórkach nowotworowych z przerzutami, nawet przy braku innych białek związanych z ciasnymi połączeniami . Ponadto wykazano, że subkomórkowa lokalizacja claudin 1 (przez nas i innych ) jest zaburzona w inwazyjnym raku piersi, co prowadzi do wykrycia tego białka w cytoplazmie. Co ciekawe, niedawno ustalono związek między klaudyną 1 A przejściem mezenchymalnym nabłonka. Podobnie jak w przypadku e cadheryny wykazano, że czynniki transkrypcyjne, ślimak i ślimak, kluczowe markery nabłonkowego przejścia mezenchymalnego, wiążą się z promotorem claudin 1, co powoduje zahamowanie jego aktywacji .

dodatkowe prace z naszego laboratorium dostarczyły również dowodów na to, że ekspresja claudin 1 w raku piersi jest jeszcze bardziej złożona niż pierwotnie sądzono. Stosując strategie mikromacierzy tkankowych, wykazaliśmy, że w kohorcie inwazyjnych ludzkich nowotworów piersi wykazujących mieszane zmiany patologiczne (340 biopsji, największy przebadany do tej pory), tylko niewielki procent guzów wykazuje ekspresję białka claudin 1. Częstość występowania guzów z dodatnim wynikiem dla Klaudyny 1 była znacznie niższa niż częstość występowania guzów z dodatnim wynikiem dla Klaudyny 3 i 4, u dwóch członków rodziny wykazano wcześniej nadmierną ekspresję w inwazyjnym raku piersi u ludzi .

ponieważ status ER jest często uważany za ważny klasyfikator raka piersi (Tabela 1), chcieliśmy ustalić, czy istnieje związek między receptorem estrogenu/estrogenu a klaudyną 1. Wykazaliśmy, że w przypadku raka piersi ERve (189 biopsji) istotnie mała liczba guzów (5%) wykazywała ekspresję claudyny 1, podczas gdy w guzach ERve (151 biopsji) częstość dodatniego barwienia guza dla claudyny 1 była znacząco wyższa (39%) . Stwierdzono również pozytywne skojarzenie z EGFR, wskaźnikiem złego rokowania. Co zaskakujące, stwierdzono również istotną korelację z klaudyną 1 i markerami podtypu podstawnopodobnego raka piersi, agresywnego podtypu raka piersi związanego z najgorszym rokowaniem i zmniejszeniem przeżywalności pacjentek. Po raz pierwszy wykazaliśmy również, że w linii komórek ludzkich z dodatnim receptorem estrogenowym (ERve), MCF7, ekspresja claudin 1 została obniżona przez estrogen in vitro (niepublikowane dane).

6. Czy Claudin 1 to coś więcej niż supresor guza w guzie piersi?

zarówno nadmierna , jak i niedostateczna ekspresja Klaudyny 1 zaobserwowano w różnych typach nowotworów, określając złożoność jej potencjalnej roli w karcynogenezie. W raku piersi większość opublikowanych do tej pory badań, choć w ograniczonej liczbie, pokazuje, że częściowa lub całkowita utrata ekspresji claudin 1 koreluje ze zwiększonym potencjałem złośliwym i inwazyjnością oraz z nawrotem choroby . Wykazano również, że ponowna ekspresja Klaudyny 1 w komórkach raka piersi indukuje apoptozę . Dodatkowo, nasze badania mikromacierzy tkankowych wykazały, że znacząco niska częstotliwość inwazyjnych nowotworów piersi u ludzi była dodatnia dla ekspresji claudin 1 . W sumie badania te dostarczają dowodów potwierdzających sugerujących, że claudin 1 działa jako supresor nowotworu w guzie piersi.

paradoksalnie, Nasze laboratorium dostarczyło również dowodów sugerujących, że rola claudin 1 w raku piersi może być znacznie większa niż supresor nowotworu. W naszych badaniach TMA wykazaliśmy, że częstość występowania guzów claudin 1 dodatnich była znacznie wyższa w rakach piersi ERve niż w rakach piersi ERve . Według naszej wiedzy badania te są pierwszym raportem, który odnosi się do ekspresji claudin 1 w raku piersi w kontekście statusu ER. Ponadto wykazaliśmy, że pozytywność claudin 1 (jak również claudin 4) była znacząco związana z podtypem podstawno-podobnym do raka piersi, jednym z najbardziej agresywnych podtypów . Na uwagę, w niedawnym badaniu Kulka et al., 2008, wykazano, że ekspresja Klaudyny 4 była znacząco wyższa w podtypie podstawno-podobnym do raka piersi . Ponieważ claudin 1 jest powszechnie uważany za” supresor nowotworu ” w raku piersi, nasze obserwacje były nieoczekiwane. Jak można racjonalizować takie obserwacje? Istnieje kilka możliwych scenariuszy, które mogą wyjaśnić te ustalenia. Po pierwsze, jest prawdopodobne, że podczas tumorigenezy nie wszystkie komórki nowotworowe tracą ekspresję claudin 1. Zgodnie z proponowanym nieliniowym modelem podtypów raka piersi możliwe jest, że komórki, które zachowują ekspresję 1, są komórkami już wcześniej ustalonymi, aby stać się ERve-podobnymi do raka piersi. Następnie, w tych komórkach, rola claudin 1 może być promotorem nowotworu, a nie supresorem nowotworu. Z drugiej strony, jeśli weźmie się pod uwagę liniowy model podtypów raka piersi , uważa się, że komórki nowotworowe postępują z ERve do ERve wraz z postępem raka. Następnie, czy zwiększoną częstość występowania guzów claudin 1 dodatnich w kohorcie ERve przypisuje się ponownej ekspresji claudin 1 w tych guzach? Taka koncepcja jest wspierana przez znacznie wyższą ekspresję barwienia claudin 1 (Wskaźnik ekspresji białka), które zaobserwowano w guzach ERve. Tutaj funkcja supresorowa guza ponownie wyrażonej Klaudyny 1 jest w ten sposób eliminowana, a teraz zastępowana przez funkcję wzmacniającą nowotwór, ułatwiając w ten sposób tumorigenezę piersi. Ta ponowna ekspresja Klaudyny 1 może być przypisana do wielu czynników łagodzących, w tym mutacji genetycznej w genie Klaudyny 1 lub epigenetycznej modyfikacji białka. Jednak badania analizy sekwencji regionu kodującego klaudynę 1 zarówno u sporadycznych, jak i dziedzicznych pacjentów z piersiami nie zidentyfikowały żadnej znaczącej mutacji, która może być odpowiedzialna za zmianę ekspresji genu Klaudyny 1 w guzach piersi. Jedną z interesujących możliwości jest to, że wyższy poziom białka Klaudyny 1 może być spowodowany wadliwym, oddziałującym ze sobą partnerem, co skutkuje niezdolnością claudyny 1 do transportu z powrotem do błony, gdzie może uciec dalej w dół regulacji przez inne czynniki, a zatem prowadzi do gromadzenia się Klaudyny 1 w cytoplazmie. To ostatnie zostało ostatnio zademonstrowane dla e cadherin . Ponadto uważa się, że dokładna kombinacja białek Klaudyny w danej tkance określa siłę szczelnego połączenia . Tak więc, jedną z konsekwencji tej nieprawidłowej akumulacji claudin 1 w inwazyjnych rakach piersi ERve może być redefinicja składu ciasnego złącza, dalsze osłabianie integralności Złącza i tym samym dalsze ułatwianie progresji nowotworu. Łącznie wydaje się, że rola claudin 1 wykracza poza funkcję supresora nowotworu. Chcielibyśmy zaproponować, że claudin 1 działa zarówno jako supresor nowotworu, jak i wzmacniacz nowotworu/ułatwiacz w raku piersi. Proponujemy ponadto, że jego rola nowotworowa jest szczególnie związana z podtypami raka piersi ERve (ryc. 3).

Rysunek 3

hipotetyczny model ekspresji Klaudyny 1 w różnych podtypach raka piersi. Model ten proponuje, że claudin 1 jest supresorem nowotworu w podtypach ER+ve raka piersi (luminal a i B) i wzmacniacz/facylitator nowotworu w podtypach Erâ’ve ’ ve (basal-like, Her2 over expressing, normal-like). Podczas gdy wykazano znaczący związek między klaudyną 1 A podtypem podstawno-podobnym, nie jest to jeszcze określone dla nadekspresji Her2 i podtypów normalnych.

Ostatnio zidentyfikowano Podtyp „claudin low” raka piersi, który był głównie ERve i wykazywał niską ekspresję claudin 3, 4 i 7 . Ponadto chcielibyśmy zaproponować Podtyp „claudin high”, który jest ER-ve i który wykazuje wysoką ekspresję białka claudin 1 (i claudin 4). Ten podtyp obejmowałby podstawno-podobne nowotwory piersi i wykluczałby podtypy ERve luminal. Kliniczne znaczenie wysokiej ekspresji białka claudin 1 w rakach piersi ERve i jego związek z podtypem podstawno-podobnym może określić jego potencjalne zastosowanie jako wskaźnika diagnostycznego i prognostycznego dla określonej podgrupy raka piersi.

7. Perspektywy na przyszłość

coraz więcej dowodów sugeruje, że claudin 1 ma wyjątkową rolę w raku piersi i progresji raka piersi. Ponieważ claudin 1 jest białkiem transbłonowym z dwiema dużymi pętlami pozakomórkowymi, jest potencjalnie atrakcyjnym kandydatem do zastosowania w strategiach terapeutycznych. Kiedy zaczynamy zajmować się rolą claudin 1 w progresji raka piersi, pozostaje nam wiele pytań bez odpowiedzi. Jaki jest poziom ekspresji białka claudin 1 w różnych podtypach histologicznych raka piersi? Co wywołuje jego regulację i powoduje, że claudin 1 zmienia swoją rolę na różnych etapach progresji raka piersi? Dlaczego claudin 1 gromadzi się w cytoplazmie? Czy istnieje mutacja w genie lub białku Klaudyny w podtypie podstawno-podobnym do raka piersi? Czy claudin 1 działa w porozumieniu z innymi klaudynami lub białkami łącznikowymi, takimi jak e cadherin? Czy istnieje cross-talk z receptorem estrogenowym? Oczywiste jest, że bardziej szczegółowe badania analizy funkcjonalnej są uzasadnione zarówno in vitro, jak i In vivo.

można tylko przewidzieć, że więcej podtypów raka piersi zostanie zidentyfikowanych w najbliższej przyszłości, a lepsze zrozumienie zmian komórkowych i molekularnych zachodzących podczas nowotworu piersi będzie miało kluczowe znaczenie dla ułatwienia skuteczniejszego zarządzania pacjentami i bezpośredniego wpływu na zmniejszenie śmiertelności. Tylko dzięki takiemu zrozumieniu zostaną zidentyfikowane nowe biomarkery, które będą raportować o zmianach przerzutowych, progresji raka piersi i służyć jako cele terapeutyczne ostatecznie prowadzące do specyficznego i zindywidualizowanego zarządzania pacjentami.

podziękowanie

autorzy z wdzięcznością potwierdzają finansowanie tej pracy, które zostały dostarczone przez Manitoba Medical Services Foundation, Paul Thorlakson Foundation i Canadian Breast Cancer Foundation.