Retningslinjer For Forebygging og Behandling AV Opportunistiske Infeksjoner HOS VOKSNE OG Ungdom MED HIV

MERK: Oppdatering pågår

Epidemiologi

Cytomegalovirus (CMV) er et DOBBELTSTRENGET DNA-virus i herpesvirusfamilien som kan forårsake disseminert eller lokalisert endorgansykdom hos HIV-infiserte pasienter med avansert immunsuppresjon. De fleste kliniske sykdommer forekommer hos personer som tidligere er infisert MED CMV (seropositive) og representerer derfor enten reaktivering av latent infeksjon eller reinfeksjon med en ny stamme.

endorgansykdom forårsaket AV CMV forekommer hos pasienter med avansert immunsuppresjon, typisk HOS PASIENTER med CD4 t lymfocyttcelletall (CD4) < 50 celler/mm3, som enten ikke får eller ikke har respondert på antiretroviral behandling (ART).1-3 andre risikofaktorer inkluderer tidligere opportunistiske infeksjoner( OIs), et høyt NIVÅ AV CMV-viremi (oftest målt ved polymerasekjedereaksjon) og høye HIV-RNA-NIVÅER i plasma (> 100 000 kopier / mL).

før potent ART opplevde anslagsvis 30% av PASIENTENE MED AIDS CMV retinitt en gang mellom DIAGNOSEN AIDS og død.1-3 forekomsten av NYE TILFELLER AV CMV endorgansykdom har gått ned med 95% med BRUK AV art.4,5 for de med etablert CMV retinitt, oppstår tilbakefall av aktive lesjoner med en hastighet vesentlig lavere enn det som ble sett i PRE-ART-epoken. Men selv for de med immungjenoppretting som er tilstrekkelig til å avbryte anti-CMV-behandling, DET VIL SI CD4+ – teller > 100 celler/mm3, forekommer tilbakefall av retinitt med en hastighet på 0,03 / personår og kan av OG til forekomme VED CD4-teller så høyt som 1250 celler/mm3.&nbnbsp; derfor, om anti-CMV-behandling fortsetter eller ikke, er det nødvendig med regelmessig oftalmologisk oppfølging.

Kliniske Manifestasjoner

Retinitt er den vanligste kliniske manifestasjonen AV CMV endorgansykdom hos HIV-infiserte pasienter. Det forekommer som ensidig sykdom hos to tredjedeler av pasientene ved presentasjon, men sykdom er i siste instans bilateral hos de fleste pasienter i fravær av terapi eller immungjenoppretting.6 hos pasienter med ensidig CMV-retinitt og CD4-tall < 50 celler / mm3, nærmer forekomsten av kontralateral sykdom seg de som var før ART.6

Perifer retinitt kan være asymptomatisk eller være tilstede med flytere, scotomata eller perifere synsfeltdefekter. Sentrale retinale lesjoner eller lesjoner som rammer makula eller optisk nerve er forbundet med nedsatt synsstyrke eller sentrale feltfeil. CMV retinitt er en nekrotiserende retinitt i full tykkelse, og det karakteristiske oftalmologiske utseendet er fluffete, gulhvite retinale lesjoner, med eller uten intraretinal blødning, med liten betennelse i glasslegemet, med mindre immungjenoppretting med ART griper inn.1 Blodkar i nærheten av lesjonene kan synes å være omsluttet. AV OG TIL KAN CMV retinittlesjoner, spesielt perifere lesjoner, ha et mer granulært utseende.

i fravær AV ART eller spesifikk ANTI-CMV-terapi, utvikler retinitt alltid, vanligvis innen 10 til 21 dager etter presentasjon. Progresjon av retinitt oppstår i anfall og starter og forårsaker et karakteristisk brushfire mønster, med en granulær, hvit forkant som går frem for et atrofisk gliotisk arr.7

Kolitt forekommer hos 5% til 10% av pasientene MED AIDS og CMV endorgansykdom.2 de vanligste kliniske manifestasjonene er vekttap, anoreksi, magesmerter, svekkende diare og ubehag. I tykktarmen, og spesielt i cecum, KAN CMV produsere perforering og presentere som et akutt underliv. HVIS CMV-kolitt er tilstede, kan datatomografi vise kolontykkelse. Blødning og perforering kan være livstruende komplikasjoner.

Øsofagitt forekommer hos en liten prosentandel av PASIENTER med AIDS som opplever CMV endorgansykdom og forårsaker odynofagi, kvalme og noen ganger midepigastrisk eller retrosternal ubehag. Kolitt og øsofagitt kan forårsake feber.

CMV pneumonitt er ekstremt uvanlig. CMV oppdages ofte i bronchoalveolar lavage, men er en tilskuer mesteparten av tiden og bør utløse et søk etter et mer sannsynlig årsaksmiddel.

CMV nevrologisk sykdom inkluderer demens, ventrikuloencefalitt og polyradikulomyelopatier.8 Pasienter med demens forårsaket AV CMV encefalitt har vanligvis sløvhet, forvirring og feber. Cerebrospinalvæske (CSF) viser typisk lymfocytisk pleocytose (selv om en blanding av nøytrofiler og lymfocytter kan være tydelig), lavt til normalt glukosenivå og normalt til forhøyet proteinnivå. Pasienter med ventrikuloencefalitt har et mer akutt kurs, med fokale nevrologiske tegn, ofte inkludert kranialnervepalsies eller nystagmus, og rask progresjon til døden. Periventrikulær forbedring av computertomografi eller magnetisk resonansbilder tyder sterkt PÅ CMV ventrikuloencefalitt i stedet FOR HIV-relatert nevrologisk sykdom. CMV polyradikulomyelopati forårsaker Et Guillian-Barre-lignende syndrom preget av urinretensjon og progressiv bilateral ben svakhet. Kliniske symptomer utvikler seg vanligvis over flere uker for å inkludere tap av tarm – og blærekontroll og slap paraplegi. En spastisk myelopati er rapportert og sakral parestesi kan forekomme. CSF i CMV polyradikulopati viser vanligvis nøytrofil pleocytose (vanligvis 100-200 nøytrofiler/µ og noen erytrocytter) ledsaget av hypoglycorrhachia og forhøyede proteinnivåer.

Diagnose

CMV viremi kan påvises VED PCR, antigenanalyser eller kultur og er vanligvis, men ikke alltid, tilstede i endorgansykdom. Viremi som påvist ved en av disse analysene kan være tilstede hos sykdomsfrie pasienter med lavt CD4 – celletall – det vil si i fravær av endorgansykdom.8-13 Blodprøver for Å påvise CMV ved antigendeteksjon, kultur eller PCR anbefales ikke for DIAGNOSTISERING AV CMV endorgansykdom på grunn av deres dårlige positive prediktive verdi. En negativ serum-ELLER plasma-PCR-analyse utelukker heller IKKE CMV-endorgansykdom.

Merk at pasienter med CMV retinitt har CMV DNA detektert i glasslegemet i rundt 80% av tilfellene, men i bare 70% i blodet, med de resterende tilfellene diagnostisert av kliniske kriterier pluss respons på terapi.14,15 CMV PCR kan være spesielt nyttig i vurderingen CSF eller glasslegemet eller vandig humor prøver; et positivt resultat er svært tankevekkende AT CMV er årsaken til end-organ sykdom. PCR-analyser er imidlertid ikke standardisert, derfor er sensitivitet, spesifisitet og interassay-sammenlignbarhet ikke klart avgrenset.

tilstedeværelse av serumantistoffer mot CMV er ikke diagnostisk nyttig, selv om et negativt immunoglobulin G antistoffnivå indikerer AT CMV er usannsynlig å være årsaken til sykdomsprosessen.

CMV retinitt er vanligvis diagnostisert basert på anerkjennelse av karakteristiske retinale endringer observert gjennom en utvidet pupil under en oftalmoskopisk undersøkelse utført av en erfaren oftalmolog. Diagnose i denne innstillingen har en 95% positiv prediktiv verdi. I sjeldne tilfeller kan diagnosen være vanskelig, OG PCR av vandige eller glassholdige prøver FOR CMV og andre patogener-spesielt herpes simplex virus, varicella zoster virus og toxoplasmose-kan være nyttig for å etablere diagnosen.

CMV kolitt er vanligvis diagnostisert basert på demonstrasjon av slimhinnesår ved endoskopisk undersøkelse, kombinert med med histopatologisk demonstrasjon av karakteristiske intranukleære og intracytoplasmatiske inneslutninger.2,16 CMV øsofagitt er diagnostisert ved nærvær av sår i den distale spiserøret og biopsi bevis for intranukleære inklusjon legemer i endotelceller med en inflammatorisk reaksjon ved kanten av sår.2 Prøver kan inneholde mange inklusjonsorganer eller sjeldne, isolerte inklusjonsorganer. Betydningen av slike inklusjonsorganer bestemmes av klinisk vurdering pluss tilstedeværelse eller fravær av andre plausible etiologier.

Dyrking AV CMV fra en biopsi eller celler børstet fra tykktarmen eller spiserøret er utilstrekkelig til å etablere diagnosen CMV kolitt eller øsofagitt i fravær av histopatologiske endringer fordi et betydelig antall pasienter med lavt CD4 – celletall kan ha positive kulturer i fravær av klinisk sykdom.13

diagnosen CMV pneumonitt er vanskelig og krever konsistente kliniske og radiologiske funn (dvs. hoste eller dyspnø), identifisering av flere CMV-inklusjonsorganer i lungevev eller cytologi, og fraværet av andre patogener som er mer vanlig forbundet med pneumonitt.11

CMV nevrologisk sykdom diagnostiseres på grunnlag av et kompatibelt klinisk syndrom og tilstedeværelsen AV CMV i CSF eller hjernevev, oftest evaluert MED PCR.3,9,12

Forebygging Av Eksponering

HIV-infiserte pasienter som tilhører grupper med relativt lav seroprevalensrate FOR CMV, og som derfor ikke kan antas å være seropositive, kan testes for antistoff mot CMV (BIII). Det inkluderer personer som ikke har hatt kontakt med menn som har sex med menn eller brukt injeksjonsmidler, og pasienter uten omfattende eksponering for barn i barnehager. HIV-infiserte ungdommer og voksne bør informeres om AT CMV utgytes i sæd, cervikale sekreter og spytt, og at latekskondomer alltid skal brukes ved seksuell kontakt for å redusere risikoen for EKSPONERING FOR CMV og andre seksuelt overførbare patogener (AII).

HIV-infiserte voksne og ungdom SOM ER CMV-seronegative og gir barnepass (eller er foreldre til barn i barnehager) bør informeres om at DE har økt risiko for å få CMV-infeksjon (BI). RISIKOEN for Å få CMV-infeksjon kan reduseres med optimal hygienisk praksis, for eksempel håndvask og bruk av latexhansker (AIII). HIV-infiserte ungdommer og voksne som er seronegative FOR CMV og som trenger blodtransfusjon, bør kun gis CMV antistoff-negative eller leukocytt-reduserte cellulære blodprodukter i ikke-akutte situasjoner (BIII).

Forebygging Av Sykdom

CMV endorgansykdom forebygges best ved BRUK AV ART for å opprettholde CD4-tallet > 100 celler / mm3. Før ART var allment tilgjengelig, reduserte daglig bruk av oral ganciklovir (ikke lenger markedsført i Usa) som primærprofylakse signifikant forekomsten AV CMV-sykdom i en randomisert, placebokontrollert studie.17 en slik profylaktisk behandling ble imidlertid aldri standardbehandling på grunn av kostnadene, giftigheten og antallet som trengs for å behandle sykdommen. Mer nylig tok en annen randomisert, placebokontrollert studie opp om valganciklovir (dagens standard orale middel for behandling AV CMV-sykdom) kan redusere CMV endorgansykdom hos AIDS-pasienter med høy risiko (CD4-tall <100 celler/mm3 og CMV viremi påvist ved plasma CMV DNA PCR-analyse) i moderne KUNST.18 denne studien viste ingen nytte for slik forebyggende behandling.hvem vil ikke motta kunst (ai).

den primære metoden for å forebygge alvorlig CMV sykdom er å gjenkjenne de tidlige manifestasjoner av sykdommen og igangsette riktig behandling. Pasienter bør gjøres oppmerksomme på konsekvensene av økte flytere i øyet og bør rådes til å vurdere deres synsstyrke regelmessig ved hjelp av enkle teknikker, for eksempel lesing av avispapir (BIII). I den pre-moderne KUNSTTIDEN anbefalte noen spesialister oftalmologiske undersøkelser hver 3. til 4. måned for pasienter med CD4-celler < 50 celler / mm3, da opptil halvparten av TIDLIG CMV-retinitt var asymptomatisk (CIII). Men med nedgangen I CMV-forekomsten i den moderne kunsttiden, er verdien av denne anbefalingen ukjent.

Behandling Av Sykdom

CMV retinitt bør ideelt sett behandles med aktiv deltakelse av en øyelege som er kjent med diagnose og behandling av retinal sykdom.

Oral valganciklovir (AI), intravenøs (IV) ganciklovir (AI), IV ganciklovir etterfulgt av oral valganciklovir (AI), IV foscarnet (AI) og IV CIDOFOVIR (BI) er alle effektive behandlinger FOR CMV retinitt. 7,19-26 ganciklovir-implantatet, et kirurgisk implantert reservoar av ganciklovir, som varer ca. 6 måneder, er også svært effektivt, men det produseres ikke lenger. I fravær vil noen klinikere bruke intravitreale injeksjoner av ganciklovir eller foscarnet i forbindelse med oral valganciklovir, i det minste i utgangspunktet, for å gi umiddelbare høye intraokulære nivåer av legemiddel og antagelig raskere kontroll av retinitt (aiii). Valget av initial behandling FOR CMV retinitt bør individualiseres basert på plasseringen og alvorlighetsgraden av lesjonen (e), nivået av underliggende immunsuppresjon og andre faktorer som samtidig medisinering og evne til å overholde behandlingen (AIII). Systemisk behandling er dokumentert for å redusere CMV-involvering av det kontralaterale øyet, 19 for å redusere CMV visceral sykdom, og for å forbedre overlevelse.20,27 Forebygging av kontralateral øyeinnblanding, visceral sykdom og fordelene ved overlevelse bør vurderes når man velger blant orale, IV og lokale alternativer. Gitt de åpenbare fordelene ved systemisk behandling, bør behandlingsregimer for CMV-retinitt, når det er medisinsk og logistisk mulig, inkludere en systemisk komponent. Det har vært få sammenlignende studier som sammenlignet behandlingseffekt i løpet av de siste 15 årene. Ingen av de oppførte regimer har vist seg, i en klinisk studie, å ha overlegen effekt knyttet til å beskytte visjon. Dermed må klinisk vurdering brukes når du velger et regime.21-25 Tidlige kliniske studier ble utført med oral ganciklovir, et preparat med dårlig biotilgjengelighet som ikke lenger markedsføres i Usa. I disse retningslinjene har valganciklovir erstattet oral ganciklovir i anbefalinger, selv om de beste dataene i noen situasjoner kommer fra tidlige studier med oral ganciklovir.

i studier utført i PRE-ART-perioden var 23 ganciklovir intraokulært implantat (ikke lenger tilgjengelig) pluss oral ganciklovir overlegen EN gang daglig iv ganciklovir for behandling AV CMV-retinitt. Forutsatt at denne observasjonen kan utvides til andre kombinasjoner av systemisk og lokalt administrerte legemidler, ANBEFALER HIV-spesialister ofte intravitreale ganciklovir-eller foscarnet-injeksjoner pluss oral valganciklovir som den foretrukne innledende behandlingen for pasienter med umiddelbare synstruende lesjoner (innen 1500 mikron av fovea) (AIII). Intravitreale injeksjoner levere høye konsentrasjoner av stoffet til målorganet umiddelbart mens steady-state konsentrasjoner i øyet oppnås med systemisk levert medisiner.19 for pasienter med små perifere lesjoner er oral valganciklovir alene ofte tilstrekkelig (AI).

FORDI ART kan kontrollere CMV-retinitt uten anti-CMV-behandling hos pasienter som utvikler betydelig immungjenoppretting, kan noen klinikere vurdere å ikke behandle små perifere CMV-lesjoner med anti-CMV-behandling hos ART-naive pasienter som starter ART. IMIDLERTID har denne strategien flere potensielle ulemper: ART kan ta 3 til 6 måneder for å fullt ut kontrollere HIV-replikasjon og stimulere tilstrekkelig immungjenoppretting for å kontrollere retinitt. Okulære komplikasjoner, som immungjenoppretting uveitt (IRU) og retinal detachment er relatert til lesjonsstørrelse, så minimering av lesjonsstørrelse med anti-CMV-terapi til det er tilstrekkelig immungjenoppretting for å kontrollere retinitt er logisk. Videre bevis fra både PRE-ART og ART epoker viser at spesifikk anti-CMV terapi reduserer dødeligheten blant pasienter med CMV retinitt og immun kompromiss.13,20,26,28 i tillegg viser DATA FRA ART-æraen at bruk av systemisk terapi for pasienter med CMV-retinitt er assosiert med redusert retinittprogresjon, kontralateral øyeinnblanding og visceral sykdom, samt reduksjon i dødelighet.27 videre indikerer enkelte rapporter i den nåværende era at bare 50% av noen pasientpopulasjoner med CMV-retinitt vil oppleve immungjenoppretting som er tilstrekkelig til å oppfylle kriteriene for seponering av ANTI-CMV-behandling.29 derfor, selv HOS ART-naive pasienter med små perifere lesjoner, vil behandling med systemisk ANTI-CMV-behandling, som oral valganciklovir de første 3 til 6 månedene til ART har indusert immungjenoppretting, være gunstig (AII). Systemisk behandling gis to ganger daglig i de første 14 til 21 dagene (induksjon) etterfulgt av en gang daglig dosering (vedlikehold) til immunrekonstitusjon oppstår (Se Når Vedlikeholdsbehandling Skal Stoppes nedenfor).

for pasienter som har kolitt eller øsofagitt, mange HIV-spesialister anbefaler anti-CMV terapi for 21 til 42 dager (CII) eller inntil tegn og symptomer har løst. NOEN HIV-spesialister vil holde tilbake behandling for mild sykdom hvis ART skal initieres snart eller kan optimaliseres (CIII). IV ganciklovir er vanligvis terapi av valg, terapi kan byttes til oral valganciklovir når pasienten kan tolerere orale medisiner (BI); foscarnet kan brukes som et alternativ hvis ganciklovirrelatert toksisitet er behandlingsbegrensende eller i uvanlige tilfeller av ganciklovirresistent virus (BIII). Oral valganciklovir kan brukes hos pasienter med mild sykdom (BIII).

Erfaring med behandling av veldokumentert CMV pneumoni hos PASIENTER MED HIV-infeksjon er begrenset og anekdotisk. BEHANDLING MED iv ganciklovir, eller alternativt med foscarnet, er logisk (CIII). Den optimale varigheten av behandlingen og rollen som oral valganciklovir er ikke fastslått.

Terapi for veldokumentert nevrologisk sykdom har heller ikke blitt grundig studert. Gitt de dårlige utfallene hos mange pasienter MED CMV-relatert nevrologisk sykdom, ville noen eksperter starte behandling med BÅDE IV ganciklovir OG IV foscarnet, til tross for den betydelige toksisiteten forbundet med EN SLIK tilnærming (CIII). Optimalisering AV ART er viktig, som i alle typer CMV sykdom (BIII). Den optimale varigheten av behandlingen og rollen som oral valganciklovir er ikke fastslått.

Spesielle Hensyn med Hensyn Til Start Av Antiretroviral Behandling

synshemming forårsaket av komplikasjoner av IMMUN rekonstituering inflammatorisk syndrom (IRIS), slik som makulaødem, kan forekomme hos pasienter som har aktiv CMV retinitt og de som har hatt CMV retinitt i nyere eller fjern fortid. En historisk kontrollert studie foreslo en betydelig økning i immunrekonstitusjon uveitt (IRU, beskrevet nedenfor) i forbindelse med umiddelbar i motsetning til utsatt initiering AV ART (71% vs. 31%), 30 som tyder på at en forsinkelse i behandlingen til retinitt ble kontrollert, kan være gunstig for å redusere sannsynligheten eller alvorlighetsgraden AV IRU. Imidlertid må denne strategien veies opp mot potensialet for forekomst av Andre OIs hvis ART initiering er forsinket.

CMV-replikasjon kontrolleres vanligvis innen 1 til 2 uker etter at ANTI-CMV-behandling er initiert, og i dagens era synes frekvensen av klinisk signifikant IRU etter INITIERING av ART å være lav (omtrent 0,04 per personår).29 de fleste eksperter ville ikke forsinke ART i mer enn 2 uker etter start av ANTI-CMV-behandling for retinitt eller for andre endorgansykdommer forårsaket AV CMV (CIII). IRIS er spesielt bekymret for enhver nevrologisk sykdom, inkludert CMV encefalitt, ventrikulitt og radikulitt. I disse tilfellene vil imidlertid de fleste eksperter ikke utsette OPPSTART AV ART i mer enn 2 uker, selv om klinisk vurdering basert på individuelle tilfeller er nødvendig (CIII).

Monitorering Av Respons På Behandling og Bivirkninger (INKLUDERT IRIS)

Indirekte oftalmoskopi gjennom en dilatert pupil bør utføres ved DIAGNOSTISERING AV CMV-retinitt, 2 uker etter behandlingsstart, og deretter månedlig mens pasienten er på ANTI-CMV-behandling. Formålet med slike undersøkelser er å evaluere effekten av behandlingen og å oppdage komplikasjoner som retinal detachment. Månedlige fundus-fotografier, ved hjelp av en standardisert teknikk som dokumenterer utseendet på netthinnen, gir den optimale metoden for å følge pasienter og oppdage tidlig tilbakefall. For pasienter som har opplevd immungjenoppretting, kan hyppigheten av oftalmologisk oppfølging reduseres til hver 3. måned, men klinikere bør være oppmerksomme på at tilbakefall og andre retinakomplikasjoner fortsatt av og til forekommer hos pasienter med immunrekonstitusjon.

Bivirkninger av ganciklovir/valganciklovir inkluderer anemi, nøytropeni, trombocytopeni, kvalme, diare og nyresvikt. Ganciklovirrelatert nøytropeni kan ofte reverseres med hematopoietiske vekstfaktorer.31,32 Bivirkninger av foscarnet inkluderer nefrotoksisitet og elektrolyttabnormaliteter; anfall forekommer, karakteristisk i sammenheng med nyreinsuffisiens og anemi.

hos pasienter som får ganciklovir eller foscarnet, bør komplett blodtelling, serumelektrolytter (inkludert kalium, magnesium, kalsium og fosfor) og nyrefunksjon overvåkes to ganger i uken under induksjon og minst en gang i uken under vedlikeholdsbehandling (aiii). Cidofovir er forbundet med doserelatert nefrotoksisitet, nøytropeni, uveitt og hypotoni. Hos pasienter som får iv cidofovir, bør blod urea nitrogen og kreatininnivåer testes og urinalyse utføres før hver infusjon; legemiddeladministrasjon er kontraindisert dersom nyresvikt eller signifikant proteinuri oppdages. IV cidofovir krever prehydrering og oral probenecid før administrering. Periodiske oftalmologiske undersøkelser er nødvendig for å overvåke cidofovirassosiert uveitt eller hypotoni selv når organdysfunksjon ikke ser ut til å inkludere retinitt. Intraokulære injeksjoner kan være forbundet med bakterielle eller soppinfeksjoner, blødning eller retinal detachment.

som nevnt tidligere, må pasienter med CMV retinitt ha nøye oftalmologisk overvåking for å oppdage og håndtere det brede spekteret av komplikasjoner relatert TIL CMV, legemidlene som brukes TIL å behandle CMV og IRIS. IRU, en okulær FORM AV IRIS antatt å være en negativ immunologisk reaksjon PÅ CMV, er preget av betennelse i fremre kammer eller glasslegemet i innstillingen av immun utvinning etter initiering AV ART. IRU er vanligvis observert hos pasienter med en betydelig økning I CD4 – celletall i de første 4 til 12 ukene etter oppstart AV ART.33-37 den estimerte forekomsten AV IRU er 0,02/personår etter immungjenoppretting.38 Okulære komplikasjoner AV IRU inkluderer makulært ødem og utvikling av epiretinale membraner, noe som kan føre til tap av syn.

BEHANDLING av IRU består vanligvis av en eller annen type kortikosteroidbehandling. Fordelen med ANTI-CMV-terapi er uklart.33,39 mange eksperter ville bruke både kortikosteroider og anti-CMV terapi (CIII). Det er ikke tilstrekkelige Data til å basere en anbefaling vedrørende foretrukket administrasjonsvei for kortikosteroider; periokulær, intravitreal og oral administrasjon er rapportert å være potensielt vellykket. Når orale kortikosteroider brukes, anbefales vanligvis en kort kurs i stedet for kronisk terapi (BIII).40 IRU kan oppstå selv måneder eller år etter vellykket behandling AV CMV retinitt hos pasienter med EN HISTORIE MED CMV retinitt som senere begynner Å ta ART eller har slik behandling optimalisert.

Tidlig Etter OPPSTART av ART, forblir pasienter i fare for utvikling AV CMV retinitt.41 Utvikling AV CMV-retinitt i forbindelse med NYLIG ART-initiering bør behandles med systemisk anti-CMV-behandling, på samme måte som enhver pasient med CMV-retinitt, og fortsetter DET samme ART-regimet (AI). Kortikosteroider anbefales ikke (AIII). I tillegg, i fravær av uveitt, bør kortikosteroider ikke brukes hos pasienter som behandles FOR CMV-retinitt og som har forverring av retinitt ved ART-initiering. I denne situasjonen bør anti-CMV-terapi og ART-regimer fortsette (AIII).

Behandlingssvikt

Behandlingssvikt ved CMV-retinitt eller tilbakefall er mest sannsynlig Hos pasienter som ikke har betydelig immunrekonstitusjon etter oppstart eller optimalisering AV ART.42 behandlingssvikt kan også være et resultat av utilstrekkelige anti-CMV-legemiddelnivåer i øyet eller CMV-legemiddelresistens. Mange eksperter mener at tidlig tilbakefall oftest skyldes begrenset intraokulær penetrasjon av systemisk administrerte legemidler.39,43,44

når tilbakefall oppstår hos pasienter som får vedlikeholdsbehandling, kan retinitt vanligvis kontrolleres med reinduksjon med samme legemiddel som brukes til vedlikehold etterfulgt av gjenoppbygging av vedlikeholdsbehandling, selv om resultatene sannsynligvis vil bli sett i progressivt kortere perioder med HVERT tilbakefall (BIII).45 Ganciklovir og foscarnet i kombinasjon ser ut til å være overlegne i effekt sammenlignet med begge virkestoffene alene, og bør vurderes for pasienter hvis sykdom ikke responderer på enkeltmedisinsk behandling, og for pasienter med flere tilbakefall av retinitt (CIII).45 den legemiddelkombinasjonen er imidlertid forbundet med betydelig toksisitet.

legemiddelresistens forekommer hos pasienter som får langvarig ANTI-CMV-behandling.46-49 Rater på omtrent 25% per personår ble rapportert i pre-ART era46, 50, 51 og rapporterte rater er like for ganciklovir, foscarnet og cidofovir.46,47 I KUNSTTIDEN ser motstanden ut til å være lavere (omtrent 5% per personår).52 resistens På lavt nivå mot ganciklovir oppstår gjennom mutasjoner I CMV UL97 (fosfotransferase) genet, og høy resistens mot ganciklovir oppstår vanligvis på grunn av mutasjoner i BÅDE CMV UL97 og UL54 (DNA polymerase) gener.48,53-57 Resistens mot foscarnet eller cidofovir oppstår på grunn av mutasjoner I CMV UL54-genet. Høy resistens mot ganciklovir er ofte forbundet med kryssresistens mot cidofovir55 og noen ganger til foscarnet.56 selv om tidlig tilbakefall vanligvis ikke er et resultat av resistens, kan senere tilbakefall være. Fordi pasienter med resistent CMV mest sannsynlig har mutasjoner I CMV UL97-genet, og fordi et begrenset antall mutasjoner er ansvarlige for de fleste legemiddelresistens,kan følsomhetstesting i perifert blod ved BRUK AV EN CMV DNA PCR-analyse og sekvensering for CMV UL97-mutasjoner eller ved bruk av en punktmutasjonstest58, 59 være rimelig for pasienter som kommer tilbake på behandling.60 Virus i øyet og i blodet er identiske i mer enn 90% av tilfellene;14 evaluering av blodet for resistens er rimelig, og påvisning av resistens i blod eller urin korrelerer med klinisk oppførsel av retinitt i de fleste, men ikke alle tilfeller.61

Sekvensering AV UL97-genet fra PCR-forsterkede prøver fra blod kan oppnås på mindre enn 48 timer, korrelerer godt med konvensjonell medisinsk følsomhetstesting og kliniske utfall,60 og har derfor klinisk nytte for pasienter der behandlingen har mislyktes. Konvensjonelle metoder for kultur – og følsomhetstesting og viral sekvensering er ofte ikke tilgjengelige i kliniske laboratorier fordi de er for tidkrevende eller kostbare. I seg selv har målinger av cmv-virusmengde i perifert blod dårlig positiv prediktiv verdi for behandlingssvikt. UL97 mutanter reagerer vanligvis på foscarnet, som GJØR NOEN UL54 mutanter. Pasienter med høyt nivå ganciklovirresistente isolater vil kreve bytte til alternativ behandling.62 mange klinikere vil behandle med en serie intravitreale injeksjoner av foscarnet og / eller systemisk foscarnet (CIII).

Forebygging Av Tilbakefall

når Man Skal Starte Vedlikeholdsbehandling

med HENSYN TIL CMV retinitt, etter induksjonsbehandling, bør kronisk vedlikeholdsbehandling fortsettes,8,12,19,22,63 inntil immunrekonstitusjon oppstår som følge AV ART (AI). Regimer vist å være effektive for kronisk suppresjon i randomiserte, kontrollerte kliniske studier inkluderer parenteral ganciklovir, oral valganciklovir, parenteral foscarnet, kombinert parenteral ganciklovir og foscarnet og parenteral cidofovir. Intravitreal behandling alene beskytter ikke mot kontralateral eller ekstraokulær sykdom, men: oral eller intravenøs behandling må gis for å forebygge sykdom i det kontralaterale øyet inntil immunrekonstitusjon har funnet sted. Gjentatte intravitreøse injeksjoner av fomivirsen har også vist seg å være effektive i randomiserte kliniske studier, men det stoffet er ikke lenger tilgjengelig i Usa.

valg av regime (dvs., hvilket legemiddel(er) og om det gis intravitrealt, oralt eller IV) skal gjøres i samråd med en øyelege, og hensyn bør omfatte den anatomiske plasseringen av retinal lesjon, syn i kontralateralt øye og pasientens immunologiske og virologiske status og respons PÅ ART.

Gjentatte intravitreøse injeksjoner av ganciklovir eller foscarnet har vist seg å være effektive for vedlikeholdsbehandling AV CMV retinitt i ukontrollerte kasuserier. På grunn av risikoen for hypotoni og uveitt, og den vesentlig økte risikoen for immungjenoppretting uveitt med intravitreal cidofovir, bør intravitreal administrering av cidofovir reserveres for ekstraordinære tilfeller.64

CMV retinitt krever et kronisk regime inntil en økning I CD4-celletall til > 100 celler / mm3 som respons på ART har vedvart i 3 til 6 måneder (AI).65

etter bedring av akutt CMV-syndrom, og etter oppstart av EFFEKTIV ART, anbefales ikke kronisk vedlikeholdsbehandling rutinemessig ved CMV gastrointestinal sykdom, pneumonitt og cns-sykdom, med mindre det er samtidig retinitt eller tilbakefall (BII).

Når Vedlikeholdsbehandling Skal Stoppes

Vedlikeholdsbehandling kan seponeres trygt hos voksne og ungdom med CMV-retinitt hvis lesjoner har blitt behandlet i minst 3 til 6 måneder og er inaktive Og som har hatt vedvarende (dvs ., 3-6 måneder) økning I CD4 – celletall til > 100 celler / mm3 som RESPONS PÅ ART (AII).4,66-72 slike beslutninger bør gjøres i samråd med en øyelege. En 3% tilbakefallsrate er rapportert hos pasienter hvor anti-CMV-behandling er avsluttet for immungjenoppretting, og INGEN NIVÅ AV CD4-celletall er helt sikkert (tilbakefall er rapportert VED CD4-celletall på 1250 celler / mm3). Hos alle pasienter hvor anti-CMV vedlikeholdsbehandling er avsluttet, bør derfor oftalmologisk overvåkning for tidlig påvisning AV CMV-tilbakefall og IRU utføres minst hver 3. måned og periodisk etter immunrekonstitusjon (aiii). Overvåking AV CMV virusmengde i blod har dårlig positiv prediktiv verdi for tilbakefall av retinitt, og anbefales derfor ikke (BII).

Tilbakefall AV CMV retinitt forekommer hyppig hos pasienter som har seponert ANTI-CMV vedlikeholdsbehandling og SOM HAR REDUSERT CD4-antallet til < 50 celler/mm3.73 derfor bør gjenopptakelse av vedlikeholdsbehandling oppstå når CD4-antallet er redusert til < 100 celler / mm3 (AIII).

Spesielle Hensyn Under Graviditet

diagnostiske hensyn blant gravide er de samme som for ikke-gravide kvinner. Indikasjoner FOR BEHANDLING AV CMV-infeksjon under graviditet er de samme som for IKKE-gravide HIV-infiserte voksne (AIII). Ved retinal sykdom bør bruk av intravitreøse injeksjoner for lokal terapi vurderes i første trimester, om mulig, for å begrense føtal eksponering for systemisk administrerte antivirale legemidler (BIII). Systemisk antiviral behandling som diskutert bør da startes etter første trimester.

Ganciklovir er embryotoksisk blant kaniner og mus og teratogen (dvs. ganespalte, anoftalmi, aplastisk nyre og bukspyttkjertel, og hydrocephalus) hos kaniner.74-76 Sikker bruk i human graviditet etter organtransplantasjon er rapportert, 74,75 og bruk i sen graviditet for å behandle føtal CMV infeksjon hos ikke-HIV-infiserte kvinner har også blitt rapportert.77

Foscarnet er assosiert med en økning i skjelettavvik eller varianter hos rotter og kaniner. Ingen erfaring med bruk tidlig i human graviditet er rapportert. En enkelt kasusrapport om bruk i tredje trimester beskrev normalt spedbarnsutfall.78 fordi foscarnet-toksisiteten primært er renal, anbefales ukentlig monitorering av fostervannvolum med ultralyd etter 20 ukers svangerskap for å påvise oligohydramnios dersom foscarnet brukes.

Cidofovir er embryotoksisk og teratogent (dvs. meningomyelocele og skjelettabnormaliteter) blant rotter og kaniner. Det er ikke rapportert om erfaring med bruk av cidofovir under graviditet hos mennesker; BRUK under graviditet anbefales ikke (AIII).

på grunnlag av begrensede data, toksisitetsrapporter og studier, og brukervennlighet av de ulike legemidlene, er valganciklovir anerkjent som behandling av valg under graviditet (BIII). Det er ikke rapportert om erfaring med bruk av valganciklovir ved graviditet hos mennesker, men bekymringer forventes å være de samme som for ganciklovir. Fosteret bør overvåkes ved foster-bevegelse teller i tredje trimester og ved periodisk ultralyd overvåking etter 20 svangerskapsuke for å se etter tegn på hydrops fetalis indikerer betydelig anemi. Det finnes ingen data som støtter bruk av samlet eller CMV-spesifikt intravenøst immunglobulin i denne kliniske situasjonen.

Primær infeksjon, reaktivering og reinfeksjon med FORSKJELLIGE CMV-stammer under graviditet79 kan alle føre til in utero-overføring og medfødt CMV. Selv om omtrent en tredjedel av nyfødte får medfødt CMV-infeksjon etter primær infeksjon, får bare ca 1% til 2% AV nyfødte CMV etter en gjentatt infeksjon hos HIV-uinfiserte kvinner. Fordi >90% AV HIV-infiserte gravide kvinner ER CMV antistoff positive i de fleste studiene, er risikoen for symptomatisk infeksjon hos fosteret forventet å være lav.80-84 nyere studier av HIV-eksponerte spedbarn tyder imidlertid på at forekomsten av medfødt CMV kan økes, fra 2% til 7%, 85, 86 med høyere forekomst hos babyer født av mødre med CD4 < 200 celler / mm3 og HOS HIV-infiserte spedbarn. MORS ART i svangerskapet har vært assosiert med redusert forekomst av perinatal / tidlig POSTNATAL CMV og forekomst av relaterte kliniske symptomer hos HIV-infiserte og HIV-eksponerte spedbarn.87

opptil 90% av spedbarn som er symptomatiske ved fødselen vil ha alvorlige langsiktige problemer, inkludert hørselstap, synshemming, mental retardasjon og/eller kognitiv svekkelse, men bare 5% til 15% av asymptomatiske nyfødte har risiko for alvorlig langvarig svekkelse. Imidlertid er asymptomatisk medfødt CMV-infeksjon forbundet med sen-begynnende hørselstap hos ikke-HIV-infiserte barn.88 hos kvinner MED CMV-sykdom under graviditet, bør fosteret overvåkes med periodisk ultralyd etter 20 ukers svangerskap, men fra studier I HIV-uinfiserte populasjoner har bare ca.5% til 25% av infiserte nyfødte ultralydsbevis på medfødt infeksjon (f. eks. cerebral forkalkninger, abdominal og leverkalkninger, hydrops, mikrocefali, ventrikulomegali, ascites og ekkogen føtaltarm). Eventuelle ultralydfunn som er mistenkelige for medfødt CMV-infeksjon, bør vurdere invasiv testing (dvs.amniocentese) for endelig diagnose. Selv om invasiv foster testing var assosiert med økt forekomst av perinatal HIV-overføring i tidlige studier, 89 nyere data tyder på at risikoen kan være minimal hos kvinner på effektiv ART og med undetectable HIV-RNA nivåer.89-91 Henvisning til en maternal-fetal medisin spesialist for evaluering, rådgivning og potensiell videre testing anbefales.

hvis FØTAL CMV-infeksjon er bekreftet, er det ingen standardbehandling for in utero-behandling. EN ikke-randomisert studie av CMV hyperimmun globulin foreslo potensiell nytte av passiv immunterapi for behandling av akutt FØTAL CMV-infeksjon, med redusert forekomst av symptomatisk nyfødt ved fødsel92 og regresjon av føtale cerebrale abnormiteter.93 imidlertid fant en veldesignet, prospektiv, randomisert, placebokontrollert studie med relativt stor prøvestørrelse senere ingen nytte AV CMV hyperimmun globulin hos gravide kvinner.94 en større placebokontrollert studie AV CMV hyperimmun globulin pågår for TIDEN på NICHD-Maternelle Føtalenheter over Hele Usa .

Rutinemessig screening for CMV-infeksjon under graviditet anbefales ikke i fravær av effektiv utero-behandling. Behandling av asymptomatisk MATERNAL CMV-infeksjon under graviditet utelukkende for å forhindre infeksjon hos spedbarn er ikke indisert (AIII).

1. Jabs DA, Van Natta ML, Kempen JH, et al. Egenskaper hos pasienter med cytomegalovirus retinitt i en tid med svært aktiv antiretroviral terapi. Am J Oftalmol. Jan 2002;133(1):48-61. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11755839.
2. Dieterich DT, Rahmin M. Cytomegalovirus kolitt I AIDS: presentasjon hos 44 pasienter og en gjennomgang av litteraturen. J Acquir Immun Defic Syndr. 1991; 4 Tillegg 1: S29-35. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1848619.
3. Arribas JR., Storch GA, Clifford DB, Tselis AC. Cytomegalovirus encefalitt. Ann Intern Med. Okt 1 1996;125(7):577-587. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8815757.
4. Jabs DA, Van Natta ML, Holbrook JT, et al. Longitudinell studie av OKULÆRE komplikasjoner AV AIDS: 1. Okulære diagnoser ved innmelding. Oftalmologi. April 2007; 114 (4): 780-786. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17258320.
5. Schwarcz L, Chen MJ, Vittinghoff E, Hsu L, Schwarcz S. Fallende forekomst AV AIDS-definerende opportunistiske sykdommer: resultater fra 16 års POPULASJONSBASERT AIDS-overvåking. HJELP. Feb 20 2013;27(4):597-605. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23079812.
6. Jabs DA, Van Natta ML, Thorne JE, et al. Løpet av cytomegalovirus retinitt i en tid med svært aktiv antiretroviral terapi: 2. Andre øye involvering og retinal detachment. Oftalmologi. Desember 2004; 111 (12): 2232-2239. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15582079.
7. Holland GN . AIDS og oftalmologi: første kvartal århundre. Am J Oftalmol. Mar 2008; 145 (3): 397-408. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18282490.
8. Arribas JR, Clifford DB, Fichtenbaum CJ, Commins DL, Powderly WG, Storch GA. Nivå av cytomegalovirus (CMV) DNA i cerebrospinalvæske hos personer med AIDS og CMV-infeksjon i sentralnervesystemet. J Infisere Dis. August 1995;172(2):527-531. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7622897.
9. Dodt KK, Jacobsen PH, Hofmann B, Et al. Utvikling av cytomegalovirus (CMV) sykdom kan forutsies HOS HIV-infiserte pasienter VED CMV polymerasekjedereaksjon og antigenemi test. HJELP. Mar 1997; 11 (3): F21-28. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9147416.
10. Zurlo JJ, O ‘ Neill D, Polis MA, Et al. Mangel på klinisk nytte av cytomegalovirus blod-og urinkulturer hos PASIENTER MED HIV-infeksjon. Ann Intern Med. Jan 1 1993;118(1):12-17. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8093214.
11. Rodriguez-Barradas MC, Krakk E, Kjører DM, et al. Diagnostisering og behandling av cytomegalovirus lungebetennelse hos PASIENTER med AIDS. Clin Infisere Dis. Juli 1996; 23 (1): 76-81. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8816133.
12. Ulv DG, Spector SA. Diagnose av humant cytomegalovirus sentralnervesystemsykdom HOS AIDS-pasienter VED DNA-forsterkning fra cerebrospinalvæske. J Infisere Dis. Desember 1992; 166 (6): 1412-1415. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1331254.
13. Deayton JR., Prof Sabin CA, Johnson MA, Emery VC, Wilson P, Griffiths PD. Betydningen av cytomegalovirus viremi i risiko for sykdomsprogresjon og død HOS HIV-infiserte pasienter som får svært aktiv antiretroviral behandling. Lancet. Jun 26 2004;363(9427):2116-2121. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15220032.
14. Hu H, Jabs DA, Forman MS, et al. Sammenligning av cytomegalovirus (CMV) UL97 gensekvenser i blodet og glasslegemet hos pasienter med ervervet immunsviktsyndrom og CMV retinitt. J Infisere Dis. Apr 1 2002;185(7):861-867. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11920309.
15. Jabs DA, Martin BK, Forman MS, Ricks MO, Cytomegalovirus R, Viral Resistens Forskning G. Cytomegalovirus (CMV) blod-DNA-belastning, CMV-retinittprogresjon og forekomst av resistent CMV hos pasienter med CMV-retinitt. J Infisere Dis. Aug 15 2005;192(4):640-649. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16028133.
16. Laine L, Bonacini M, Sattler F, Young T, Sherrod A. Cytomegalovirus Og Candida øsofagitt hos PASIENTER med AIDS. J Acquir Immun Defic Syndr. 1992;5(6):605-609. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1316961.
17. Spector SA, McKinley GF, Lalezari JP, et al. Oral ganciklovir for forebygging av cytomegalovirus sykdom hos PERSONER med AIDS. Roche Cooperative Oral Ganciclovir Studiegruppe. N Engl J Med. Jun 6 1996;334(23):1491-1497. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8618603.
18. Wohl DA, Kendall MA, Andersen J, et al. Lav FOREKOMST AV CMV endorgansykdom hos HIV-infiserte pasienter til tross for lavt CD4 + celletall og CMV viremi: resultater AV ACTG-protokoll A5030. HIV Clin Studier. Mai-Juni 2009; 10 (3): 143-152. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19632953.
19. Martin DF, Kuppermann BD, Wolitz RA, Palestina AG, Li H, Robinson CA. Oral ganciklovir for pasienter med cytomegalovirus retinitt behandlet med et ganciklovirimplantat. Roche Ganciclovir Studiegruppe. N Engl J Med. Apr 8 1999;340(14):1063-1070. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10194235.
20. Kempen JH, Jabs DA, Wilson LA, Dunn JP, West SK, Tonascia J. Dødelighetsrisiko for pasienter med cytomegalovirus retinitt og ervervet immunsvikt syndrom. Clin Infisere Dis. Nov 15 2003;37(10):1365-1373. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14583871.
21. Studier Av Okulære Komplikasjoner AV ARGTACTG. Ganciklovir-implantatet pluss oral ganciklovir versus parenteral cidofovir for behandling av cytomegalovirus retinitt hos pasienter med ervervet immunsviktsyndrom: Ganciklovir Cidofovir Cytomegalovirus Retinittstudie. Am J Oftalmol. April 2001; 131 (4): 457-467. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11292409.
22. Musch DC, Martin DF, Gordon JF, Davis MD, Kuppermann BD. Behandling av cytomegalovirus retinitt med et ganciklovir-implantat med vedvarende frigjøring. Ganciklovir Implantat Studiegruppe. N Engl J Med. Jul 10 1997;337(2):83-90. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9211677.
23. Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S, Et al. En kontrollert studie av valganciklovir som induksjonsbehandling for cytomegalovirus retinitt. N Engl J Med. Apr 11 2002;346(15):1119-1126. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11948271.
24. Kempen JH, Jabs DA, Wilson LA, Dunn JP, West SK, Tonascia JA. Risiko for synstap hos pasienter med cytomegalovirus retinitt og ervervet immunsvikt syndrom. Arch Oftalmol. April 2003; 121 (4): 466-476. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12695243.
25. Foscarnet-Ganciklovir Cytomegalovirus Retinittforsøk. 4. Visuelle resultater. Studier Av Okulære Komplikasjoner AV AIDS Research Group i samarbeid MED AIDS Clinical Trials Group. Oftalmologi. Juli 1994; 101 (7): 1250-1261. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8035989.
26. Bowen EF, Wilson P, Cope A, et al. Cytomegalovirus retinitt HOS AIDS-pasienter: påvirkning av cytomegaloviral belastning på respons på ganciklovir, tid til tilbakefall og overlevelse. HJELP. November 1996; 10 (13): 1515-1520. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8931786.
27. Jabs DA, Ahuja A, Van Natta M, Dunn JP, Yeh S, Studier Av Okulære Komplikasjoner AV ARG. Sammenligning av behandlingsregimer for cytomegalovirus retinitt hos PASIENTER MED AIDS i en tid med svært aktiv antiretroviral terapi. Oftalmologi. Juni 2013;120(6):1262-1270. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23419804.
28. Spector SA, Wong R, Hsia K, Pilcher M, Stempien MJ. Plasma cytomegalovirus (CMV) DNA-belastning forutsier CMV sykdom og overlevelse hos AIDS-pasienter. J Clin Invest. Jan 15 1998;101(2):497-502. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9435323.
29. Jabs DA, Ahuja A, Van Natta M, et al. Løpet av cytomegalovirus retinitt i en tid med svært aktiv antiretroviral terapi: fem års utfall. Oftalmologi. November 2010; 117 (11): 2152-2161 e2151-2152. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20673591.
30. Ortega-Larrocea G, Espinosa E, Reyes-Teran G. Lavere forekomst og alvorlighetsgrad av cytomegalovirus-assosiert immungjenoppretting uveitt hos HIV-infiserte pasienter med forsinket høyaktiv antiretroviral behandling. HJELP. Apr 29 2005;19(7):735-738. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15821403.
31. Dubreuil-Lemaire ML, Gori A, Vittecoq D, et al. Lenograstim til behandling av nøytropeni hos pasienter som får ganciklovir for cytomegalovirusinfeksjon: en randomisert, placebokontrollert STUDIE med AIDS-pasienter. Eur J Hematol. November 2000; 65 (5): 337-343. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11092465.
32. Kuritzkes DR, Parenti D, Ward DJ, Et al. Filgrastim forhindrer alvorlig nøytropeni og reduserer infeksiøs morbiditet hos pasienter med fremskreden HIV-infeksjon: resultater fra en randomisert, multisenter, kontrollert studie. G-CSF 930101 Studiegruppe. HJELP. Jan 1 1998;12(1):65-74. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9456256.
33. Nguyen QD, Kempen JH, Bolton SG, Dunn JP, Jabs DA. Immungjenoppretting uveitt hos PASIENTER med AIDS og cytomegalovirus retinitt etter svært aktiv antiretroviral behandling. Am J Oftalmol. Mai 2000; 129 (5): 634-639. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10844056.
34. Karavellas MP, Plummer DJ, Macdonald JC, et al. Insidens av immungjenoppretting vitritis hos cytomegalovirus retinitt pasienter etter institusjon for vellykket høyaktiv antiretroviral behandling. J Infisere Dis. Mar 1999; 179 (3): 697-700. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9952380.
35. Robinson MR, Reed G, Csaky KG, Polis MA, Whitcup SM. Immungjenoppretting uveitt hos pasienter med cytomegalovirus retinitt som tar svært aktiv antiretroviral behandling. Am J Oftalmol. Juli 2000; 130 (1): 49-56. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11004259.
36. KARAVELLAS MP, Sang M, Macdonald JC, Freeman WR . Langsiktig posterior og anterior segment komplikasjoner av immun utvinning uveitt assosiert med cytomegalovirus retinitt. Am J Oftalmol. Juli 2000;130(1):57-64. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11004260.
37. Kempen JH, Min YI, Freeman WR, Et al. Risiko for immungjenoppretting uveitt hos pasienter med AIDS og cytomegalovirus retinitt. Oftalmologi. April 2006; 113 (4): 684-694. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16581429.
38. Jabs DA, Ahuja A, Van Natta ML, et al. Langsiktige Resultater Av Cytomegalovirus Retinitt I En Tid Med Moderne Antiretroviral Terapi: Resultater Fra En Amerikansk Kohort. Oftalmologi. Juli 2015; 122 (7):1452-1463. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25892019.
39. Jabs DA, Wingard JR., De Bustros S, De Miranda P, Saral R, Santos GW. BW B759U for cytomegalovirus retinitt: intraokulær legemiddelpenetrasjon. Arch Oftalmol. Oktober 1986;104(10):1436-1437. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3021090.
40. Morrison VL, Kozak I, LaBree LD, Azen SP, Kayicioglu OO, Freeman WR. Intravitreal triamcinolonacetonid for behandling av immungjenoppretting uveitt makulært ødem. Oftalmologi. Februar 2007; 114 (2): 334-339. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17270681.
41. Ruiz-Cruz M, Alvarado-De La Barrera C, Ablanedo-Terrazas Y, Reyes-Teran G. Foreslått klinisk case definisjon for cytomegalovirus-immun utvinning retinitt. Clin Infisere Dis. Jul 15 2014;59(2):298-303. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24771331.
42. Holland GN, Vaudaux JD, Shiramizu KM, Et al. Kjennetegn ved ubehandlet AIDS-relatert cytomegalovirus retinitt. II. Funn i en tid med svært aktiv antiretroviral terapi (1997 til 2000). Am J Oftalmol. Jan 2008;145(1):12-22. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18154751.
43. Kuppermann BD, Quiceno JI, Flores-Aguilar M, Et al. Intravitreal ganciklovirkonsentrasjon etter intravenøs administrering hos AIDS-pasienter med cytomegalovirus retinitt: implikasjoner for terapi. J Infisere Dis. Desember 1993; 168 (6): 1506-1509. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8245536.
44. Arevalo JF, Gonzalez C, Capparelli EV, Et al. Intravitreøse og plasmakonsentrasjoner av ganciklovir og foscarnet etter intravenøs behandling hos PASIENTER med AIDS og cytomegalovirus retinitt. J Infisere Dis. Oktober 1995; 172 (4): 951-956. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7561215.
45. kombinasjonsbehandling med foscarnet og ganciklovir vs monoterapi for behandling av residiverende cytomegalovirus retinitt hos PASIENTER MED AIDS. Cytomegalovirus Retreatment Trial. Studiene Av Okulære Komplikasjoner AV AIDS Research Group i Samarbeid MED AIDS Clinical Trials Group. Arch Oftalmol. Jan 1996;114(1):23-33. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8540847.
46. Jabs DA, Enger C, Dunn JP, Forman M. Cytomegalovirus retinitt og viral resistens: ganciklovirresistens. CMV Retinitt Og Viral Resistens Studiegruppe. J Infisere Dis. Mar 1998; 177 (3): 770-773. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9498461.
47. Jabs DA, Enger C, Forman M, Dunn JP. Forekomst av foscarnet-resistens og cidofovirresistens hos pasienter behandlet for cytomegalovirus retinitt. Cytomegalovirus Retinitt Og Viral Resistens Studiegruppe. Antimikro Midler Chemother. September 1998; 42 (9): 2240-2244. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9736542.
48. Jabs DA, Martin BK, Forman MS, Et al. Mutasjoner som gir ganciklovirresistens hos en kohorte av pasienter med ervervet immunsviktsyndrom og cytomegalovirus retinitt. J Infisere Dis. Jan 15 2001;183(2):333-337. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11120934.
49. Emery VC, Griffiths PD. Prediksjon av cytomegalovirus belastning og resistens mønstre etter antiviral kjemoterapi. Proc Natl Acad Sci usa. Jul 5 2000;97(14):8039-8044. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10859361.
50. Jabs DA, Enger C, Dunn JP, Forman M, Hubbard L. Cytomegalovirus retinitt og viral resistens: 3. Kultur resultater. CMV Retinitt Og Viral Resistens Studiegruppe. Am J Oftalmol. Oktober 1998;126(4):543-549. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780099.
51. Weinberg A, Jabs DA, Chou S, et al. Mutasjoner som gir foscarnet-resistens hos en kohorte av pasienter med ervervet immunsviktsyndrom og cytomegalovirus retinitt. J Infisere Dis. Mar 1 2003;187(5):777-784. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12599051.
52. Martin BK, Ricks MO, Forman MS, Jabs DA, Cytomegalovirus R, Viral Resistensstudie G. Endring over tid i forekomsten av ganciklovirresistens hos pasienter med cytomegalovirus retinitt. Clin Infisere Dis. Apr 1 2007;44(7):1001-1008. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17342657.
53. Chou S, Erice A, Jordan MC, et al. Analyse AV UL97-fosfotransferasekodingssekvensen i kliniske cytomegalovirusisolater og identifisering av mutasjoner som gir ganciklovirresistens. J Infisere Dis. Mar 1995;171(3):576-583. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7876604.
54. Chou S, Guentzel S, Michels KR, Miner RC, Drew WL. FREKVENS AV UL97-fosfotransferasemutasjoner relatert til ganciklovirresistens i kliniske cytomegalovirusisolater. J Infisere Dis. Juli 1995; 172 (1): 239-242. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7797920.
55. Smith IL, Cherrington JM, Jiles RE, Fuller MD, Freeman WR, Spector SA. Høy resistens av cytomegalovirus mot ganciklovir er forbundet med endringer i BÅDE UL97-og DNA-polymerasegenene. J Infisere Dis. Juli 1997; 176 (1): 69-77. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9207351.
56. Chou S, Lurain NS, Thompson KD, Miner RC, Drew WL. Virale DNA-polymerasemutasjoner assosiert med legemiddelresistens i humant cytomegalovirus. J Infisere Dis. Jul 1 2003;188(1):32-39. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12825168.
57. Chou S, Van Wechel LC, Lichy HM, Marousek GI. Fenotyping av cytomegalovirus resistensmutasjoner ved bruk av rekombinante virus som inkorporerer et reportergen. Antimikro Midler Chemother. Juli 2005; 49 (7): 2710-2715. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15980340.
58. Wolf DG, Smith IL, Lee DJ, Freeman WR, Flores-Aguilar M, Spector SA. Mutasjoner i humant cytomegalovirus UL97-gen gir klinisk resistens mot ganciklovir og kan påvises direkte i pasientplasma. J Clin Invest. Jan 1995;95(1):257-263. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7814623.
59. Vitravene Studie G. Randomiserte dosesammenligningsstudier av intravitreøs fomivirsen for behandling av cytomegalovirus retinitt som har reaktivert eller er vedvarende aktiv til tross for annen BEHANDLING hos PASIENTER med AIDS. Am J Oftalmol. April 2002; 133 (4): 475-483. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11931781.
60. Jabs DA, Martin BK, Ricks MO, Forman MS, Cytomegalovirus R, Viral Resistensstudie G. Påvisning av ganciklovirresistens hos PASIENTER med AIDS og cytomegalovirus retinitt: korrelasjon av genotypiske metoder med viral fenotype og klinisk utfall. J Infisere Dis. Jun 15 2006;193(12):1728-1737. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16703517.
61. Jabs DA, Martin BK, Forman MS, Et al. Cytomegalovirus resistens mot ganciklovir og kliniske utfall av pasienter med cytomegalovirus retinitt. Am J Oftalmol. Jan 2003;135(1):26-34. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12504693.
62. Jabs DA, Martin BK, Forman MS, Cytomegalovirus R, Viral Resistens Forskning G. Dødelighet assosiert med resistent cytomegalovirus blant pasienter med cytomegalovirus retinitt og AIDS. Oftalmologi. Jan 2010;117(1):128-132 e122. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19818505.
63. AIDS Clinical Trials Group (ACTG) SoocoAF-GCRTR, design og metoder. AIDS Kliniske Studier Gruppe (ACTG),. Studier av okulære komplikasjoner AV AIDS Foscarnet-Ganciklovir Cytomegalovirus Retinitis Trial: 1. Begrunnelse, design og metoder. AIDS Clinical Trials Group (ACTG). Kontroll Clin Forsøk. Februar 1992;13(1):22-39. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1315661.
64. Taskintuna I, Rahhal FM, Rao NA, et al. Bivirkninger og obduksjonsfunn etter intravitreøs cidofovir (HPMPC) behandling hos pasienter med ervervet immunsvikt syndrom (AIDS). Oftalmologi. November 1997; 104 (11): 1827-1836; diskusjon 1836-1827. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9373113.
65. Holbrook JT, Colvin R, van Natta ML, et al. Evaluering Av United States public health service retningslinjer for seponering av anticytomegalovirus terapi etter immun utvinning hos pasienter med cytomegalovirus retinitt. Am J Oftalmol. Oktober 2011; 152 (4): 628-637 e621. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21742304.
66. Tural C, Romeu J, Sirera G, et al. Langvarig remisjon av cytomegalovirus retinitt uten vedlikeholdsbehandling hos pasienter infisert med humant immunsviktvirus. J Infisere Dis. April 1998; 177 (4): 1080-1083. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9534987.
67. Vrabec TR, Baldassano VF, Whitcup SM. Seponering av vedlikeholdsbehandling hos pasienter med hvilende cytomegalovirus retinitt og forhøyet CD4 + – tall. Oftalmologi. Juli 1998; 105 (7): 1259-1264. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9663231.
68. Macdonald JC, Torriani FJ, Morse LS, Karavellas MP, Reed JB, Freeman WR. Mangel på reaktivering av cytomegalovirus (CMV) retinitt etter avsluttet CMV vedlikeholdsbehandling hos AIDS-pasienter med vedvarende økning I CD4 T-celler som respons på høyaktiv antiretroviral behandling. J Infisere Dis. Mai 1998; 177 (5): 1182-1187. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9593001.
69. Whitcup SM, Fortin E, Lindblad AS, et al. Seponering av behandling med anticytomegalovirus hos pasienter MED HIV-infeksjon og cytomegalovirus retinitt. JAMA. Nov 3 1999;282(17):1633-1637. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10553789.
70. Jabs DA, Bolton SG, Dunn JP, Palestina AG. Seponering av behandling med anticytomegalovirus hos pasienter med immunrekonstitusjon etter antiretroviral kombinasjonsbehandling. Am J Oftalmol. Desember 1998; 126 (6): 817-822. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9860006.
71. Jouan M, Lagrer M, Tubiana R, et al. Seponering av vedlikeholdsbehandling ved cytomegalovirus retinitt hos HIV-infiserte pasienter som får svært aktiv antiretroviral behandling. HJELP. Jan 5 2001;15(1):23-31. Tilgjengelig http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11192865.
72. Walmsley SL, Raboud J, Angel JB, Et al. Langvarig oppfølging av en kohort AV HIV-infiserte pasienter som avsluttet vedlikeholdsbehandling for cytomegalovirus retinitt. HIV Clin Studier. Jan-Februar 2006; 7 (1): 1-9. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16632459.
73. Torriani FJ, Freeman WR, Macdonald JC, Et al. CMV retinitt oppstår igjen etter avsluttet behandling ved virologisk og immunologisk svikt i potent antiretroviral behandling. HJELP. Jan 28 2000;14(2):173-180. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10708288.
74. Faqi AS, Klug A, Merker HJ, Chahoud I. Ganciklovir induserer reproduksjonsfare hos hannrotter etter kortvarig eksponering. Hum Exp Toxicol. September 1997;16(9):505-511. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9306137.
75. Miller BW, Howard TK, Goss JA, Mostello DJ, Holcomb WL, Jr., Brennan DC. Nyretransplantasjon en uke etter unnfangelsen. Transplantasjon. Des 15 1995;60(11):1353-1354. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8525535.
76. Pescovitz MD. Fravær av teratogenisitet av oral ganciklovir brukt tidlig i svangerskapet hos en levertransplantasjon mottaker. Transplantasjon. Mar 15 1999;67(5):758-759. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10096536.
77. Adler SP, Nigro G, Pereira L. Nylige fremskritt i forebygging og behandling av medfødte cytomegalovirusinfeksjoner. Semin Perinatol. Februar 2007; 31 (1): 10-18. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17317422.
78. Alvarez-McLeod A, Havlik J, Drew KE. Foscarnet behandling av genital infeksjon på grunn av acyklovirresistent herpes simplex virus type 2 hos en gravid PASIENT med AIDS: kasusrapport. Clin Infisere Dis. Oktober 1999; 29 (4): 937-938. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10589917.
79. Yamamoto AY, Mussi-Pinhata MM, Boppana SB, et al. Human cytomegalovirus reinfeksjon er assosiert med intrauterin overføring i en svært cytomegalovirus-immun maternal befolkning. Am J Obstet Gynecol. Mar 2010; 202 (3): 297 e291-298. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20060091.
80. Stagno S, Passere RF, Sky G, et al. Primær cytomegalovirusinfeksjon i svangerskapet. Forekomst, overføring til foster og klinisk utfall. JAMA. Okt 10 1986;256(14):1904-1908. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3020264.
81. Kovacs A, Schluchter M, Easley K, Et al. Cytomegalovirus infeksjon OG HIV – 1 sykdomsprogresjon hos spedbarn født AV HIV-1-infiserte kvinner. Pediatrisk Lunge-Og Kardiovaskulære Komplikasjoner Av Vertikalt Overført HIV-Infeksjon Studiegruppe. N Engl J Med. Jul 8 1999;341(2):77-84. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10395631.
82. Quinn TC, Piot P, McCormick JB, et al. Serologiske og immunologiske studier hos PASIENTER MED AIDS i Nord-Amerika og Afrika. Den potensielle rolle smittestoffer som kofaktorer i humant immunsviktvirus infeksjon. JAMA. Mai 15 1987;257(19):2617-2621. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3494857.
83. Mussi-Pinhata MM, Yamamoto AY, Figueiredo LT, Cervi MC, Duarte G. Medfødt og perinatal cytomegalovirusinfeksjon hos spedbarn født av mødre infisert med humant immunsviktvirus. J Pediatr. Februar 1998;132(2):285-290. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9506642.
84. YOW MD, Williamson DW, Leeds LJ, et al. Epidemiologiske egenskaper ved cytomegalovirusinfeksjon hos mødre og deres spedbarn. Am J Obstet Gynecol. Mai 1988; 158 (5): 1189-1195. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2835906.
85. Duryea EL, Sanchez PJ, Sheffield JS, et al. Infeksjon med humant immunsviktvirus hos mor og medfødt overføring av cytomegalovirus. Pediatr Infisere Dis J. Oktober 2010;29(10):915-918. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20431424.
86. Guibert G, Warszawa J, Le Chenadec J, et al. Redusert risiko for medfødt cytomegalovirusinfeksjon hos barn født AV HIV-1-infiserte mødre i en tid med svært aktiv antiretroviral terapi. Clin Infisere Dis. Jun 1 2009;48(11):1516-1525. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19388872.
87. Frederick T, Homans J, Spencer L, et al. Effekten av prenatal høyaktiv antiretroviral behandling på overføring av medfødt og perinatal/tidlig postnatal cytomegalovirus hos HIV-infiserte og HIV-eksponerte spedbarn. Clin Infisere Dis. September 2012; 55 (6): 877-884. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22675157.
88. Fowler KB, Boppana SB. Medfødt cytomegalovirus (CMV) infeksjon og hørselstap. J Clin Virol. Februar 2006; 35 (2): 226-231. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16386462.
89. Mandelbrot L, Mayaux MJ, Bongain A, Et al. Obstetriske faktorer og mor-til-barn-overføring av humant immunsviktvirus type 1: de franske perinatale kohortene. SEROGEST fransk Pediatrisk HIV-Infeksjon Studiegruppe. Am J Obstet Gynecol. September 1996; 175 (3 Pt 1): 661-667. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8828431.
90. Ekoukou D, Khuong-Josses MA, Ghibaudo N, Mechali D, Rotten D. Amniocentese hos gravide HIV-infiserte pasienter. Fravær av mor-til-barn viral overføring i en rekke utvalgte pasienter. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Oktober 2008; 140 (2): 212-217. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18584937.
91. Maiques V, Garcia-Tejedor A, Perales A, Cordoba J, Esteban RJ. HIV-deteksjon i fostervannsprøver. Amniocentese kan utføres HOS HIV gravide kvinner? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Jun 10 2003;108(2):137-141. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12781400.
92. Nigro G, Adler SP, La Torre R, Beste AM, Medfødt Cytomegalovirus Samarbeidende G. Passiv immunisering under graviditet for medfødt cytomegalovirus infeksjon. N Engl J Med. Sep 29 2005;353(13):1350-1362. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16192480.
93. Nigro G, Torre RL, Pentimalli H, Et al. Regresjon av føtale cerebrale abnormiteter ved primær cytomegalovirusinfeksjon etter hyperimmunoglobulinbehandling. Prenat Diagn. Juni 2008;28(6):512-517. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18509871.
94. Revello MG, Lazzarotto T, Guerra B, Et al. En randomisert studie av hyperimmun globulin for å forhindre medfødt cytomegalovirus. N Engl J Med. Apr 3 2014;370(14):1316-1326. Tilgjengelig på http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24693891.