DISKUSJON
etiologien til dette pasienttilfellet er fortsatt ukjent. Det mindre subdurale hematomet kunne ha resultert fra et anfall sekundært til pasientens selvslående oppførsel. Det antas at klozapin har en doserelatert anfallsrisiko, og denne etiologien kan ikke utelukkes. Anfall forbundet med klozapin dose er ikke alltid tydelig, og heller ikke de har klassisk presentasjon; tinninglappen anfall kan presentere som unormal eller merkelig oppførsel.5 vår pasient tok 1400 mg klozapin daglig; klozapindose større enn 600 mg / dag har tradisjonelt blitt akseptert som en klinisk terskel, med økt risiko for anfall forventet utover den dosen.6 Men united States Food And Drug Administration (FDA) etablerte maksimal daglig dose av klozapin til 900 mg, og advarte om at anfall fortsatt kan forekomme ved lavere doser. Terapeutisk referanseområde for klozapin er 350 til 600ng / mL.1 Høye klozapin serumnivåer (> 1000 ng / mL) har vært forbundet med økt risiko for krampeanfall; vår pasients siste nivå var imidlertid 628ng / mL, som ikke er over denne terskelen.7 Det er ingen rapporter, så vidt vi vet, om klozapinuttak som utløser anfall.
Klozapins multireceptor-handlingsprofil ser ut til å forklare abstinenssymptomer med en rekke foreslåtte mekanismer: serotonerg påvirkning, forbedret dopaminerg følsomhet, involvering Av D4-reseptorer, kolinerg rebound og mulig gamma-aminosmørsyre (GABA) – ergisk involvering.8 omfanget av abstinenssymptomer av klozapin er rapportert å forekomme raskere og mer alvorlig enn de som kan oppstå etter seponering av førstegenerasjons antipsykotika (FGA).2
Serotoninsyndrom, assosiert med klozapinavbrudd, kan skyldes abrupt uttak av 5-HT2A-antagonisme.9 symptomene på serotonergt syndrom inkluderer, men er ikke begrenset til, klonus, hyperrefleksi, agitasjon, rastløshet, forvirring, muskelstivhet og diaforese. Livstruende tegn og symptomer på serotoninsyndrom inkluderer høy feber, anfall, uregelmessig hjerterytme og bevisstløshet. En teoretisk mekanisme for disse symptomene kan være at brå seponering av klozapin fører til en reduksjon i 5-HT2A-antagonisme, noe som resulterer i en oppregulering av 5-HT2A-reseptoren. En saksrapport Fra Zesiewicz et al10 beskrev en pasient med avansert Parkinsons sykdom som presenterte symptomer på serotonergt syndrom ved brå seponering av klozapin. Pasientens symptomer forsvant med cyproheptadin, et potent antihistamin-og serotoninantagonist med antikolinerge effekter, noe som tyder på serotonerg rebound som en mulig forklaring på pasientens symptomer.10
Rask seponering av klozapin er rapportert å forårsake rebound psykose og forverring av symptomer innen 24 til 48 timer etter seponering av legemidlet.4 det raske tilbakefallet av psykose etter seponering av klozapin antas å være assosiert med økt dopaminfølsomhet som involverer oppregulering Av d4-reseptorer, hvor klozapin har høy affinitet.2,11,12 de vanligste rapporterte symptomene inkluderer hørselshallusinasjoner, forfølgelsestanker og selvmordsforsøk.11 Seponeringsindusert økt følsomhet av dopaminreseptorer kan føre til forverring av alvorlighetsgraden av psykisk lidelse med utseendet av nye og mer komplekse symptomer.13 Klozapins lave d2-affinitet kan resultere i at det «løst» bundne stoffet lett blir forskjøvet av endogent dopamin, ved opphør av stoffet, noe som kan forårsake et raskt tilbakefall av psykose.214 Meltzer15 rapporterte at cyproheptadin var effektiv for å lindre slike psykotiske tilbakefall, noe som tyder på at disse symptomene kan være relatert til overdreven stimulering av 5-HT2-reseptorene.15
basert på disse foreslåtte farmakodynamiske konsekvensene, bør pasienten dekkes for kolinerg rebound dersom brå seponering av klozapin er nødvendig.4 Kolinerg rebound, eller seponering av de antikolinerge effektene av klozapin, skyldes klozapins unike potente antimuskarinaktivitet.16 Perifer kolinerg rebound gir kvalme, oppkast, diaforese og rhinitt, mens mild sentral kolinerg rebound gir rastløshet og søvnløshet.16 Personer med høyere serumkonsentrasjoner av klozapin kan trenge høye doser antikolinerge medisiner for å forhindre delirium og andre rebound symptomer. Teorien om at kolinerg rebound er ansvarlig for de fleste abstinenssymptomer støttes av rapporter om vellykket bruk av antikolinerge midler, spesielt trihexyphenidyl, for behandling av lignende syndromer.13 De Leon et al17 behandlet effektivt to pasienter, etter abrupt klozapinuttak, med 1 mg trihexyphenidyl per 40 mg klozapin for å redusere de fremvoksende kolinerge symptomene.
Katatoni er også rapportert etter brå seponering av klozapin.18 det er foreslått at serotonerg hyperaktivitet, assosiert med kolinerg rebound, er involvert i patogenesen av katatoni relatert til klozapinabstinens. Det katatoniske syndromet har til og med blitt rapportert etter å ha savnet en eller to doser klozapin. Slike katatoni er rapportert å gå over innen syv dager etter klozapingjenoppretting, og støtter dermed teorien om en klozapin abstinenstilstand. Den rapporterte vellykkede behandlingen av katatoni med Sga, inkludert klozapin, olanzapin og risperidon, antyder videre en mulig rolle av 5-HT2-antagonisme i behandlingen av katatoni og serotonerg hyperaktivitet i patofysiologien til katatoni.19-21 en saksrapport Fra Bilbily et al22 antydet at dysregulering AV GABA-reseptorer kan bidra til katatoni.Deres funn indikerer at klozapin kan være EN GABA-agonist, og at plutselig klozapinuttak kan forklare en plutselig reduksjon I GABA-aktivitet og utvikling av katatoniske symptomer. Den rapporterte behandlingen for katatoni sekundært til seponering av klozapin er benzodiazepiner og / eller reinitiering av klozapin. Plutselig tilbaketrekking FRA GABA-ergiske midler er kjent for å forårsake anfallsaktivitet.23 den foreslåtte GABA-aktiviteten til klozapin støtter mulig anfallsaktivitet ved rask seponering av klozapin.
hvis seponering av behandling med klozapin er ønskelig, bør den gradvis avsmalnes over flere uker (50 mg/uke), i stedet for brått seponert.8 Langsom off-titrering foretrekkes, om mulig, for å unngå abstinenssyndrom.4 for å forhindre tilbakefall av psykose, anbefaler noen å starte et nytt antipsykotisk middel i terapeutisk dose før seponering av klozapin er fullført. Det er ingen etablerte retningslinjer for hvilke antipsykotika å velge; imidlertid kan et antipsykotikum med høy antikolinerg aktivitet, slik som tioridazin, forhindre abstinenssymptomer.16 i nødstilfeller, slik som alvorlig nøytropeni, vil brå seponering kreve nøye overvåkning i et sykehus med samtidig dekning for kolinerg rebound. Før de reviderte retningslinjene for risikovurdering og begrensningsstrategier (rems) var krav til brå seponering mer vanlig basert på lave absolutte nøytrofiltall (ANC) og terskelverdier for hvite blodlegemer (WBC). DISSE NYE FDA-sponsede overvåkingsretningslinjene gir nå en mer fleksibel tolkning av individets ANC ved baseline og endringer rapportert under pågående klozapinbehandling.24
Begrensninger. Det er flere potensielle confounders som må vurderes når man foreslår justering av anfallet som oppstod hos denne pasienten med klozapin-assosiert seponering. De primære confounders inkluderer, men er ikke begrenset til, pasientens flere tilfeller av høy serumkalium og dehydrering, forstoppelse med fekal impaction, og behandling med valproat for anfallsforebygging mens du får høydose klozapinbehandling. Av ytterligere bekymring var mutlple episoder av ortostase, som kan ha ført til en uobservert fall, pasientens forsøk på selvskading, og observasjon av ansikts droop som ble notert etter EN CT scan avslørte en subdural hematom. Selv om denne saken fremhever robuste forklaringer for de potensielle negative nevrofysiologiske konsekvensene av abrupt seponering av klozapin, kan vi ikke med full sikkerhet si at det som skjedde i dette fagets tilfelle var virkelig et tilbaketrekningsbeslag.