Abstract
Ciproxifan, i.e., cyclopropyl-(4-(3-1H-imidazol-4-yl)propyloxy) phenyl) ketone, belongs to a novel chemical series of histamine H3-receptor antagonists. In vitro, it behaved as a competitive antagonist at the H3 autoreceptor controlling histamine release from synaptosomes and displayed similar Ki values (0.5–1.9 nM) ved h3-reseptoren som kontrollerer den elektrisk induserte sammentrekningen av marsvin ileum eller ved hjernen H3-reseptoren merket med iodoproksyfan. Ciproxifan viste minst 3 størrelsesordener lavere potens ved forskjellige aminergreceptorer studert i funksjonelle eller bindende tester. In vivo førte måling av legemiddelplasmanivåer, ved hjelp av en ny radioreceptor-analyse hos mus som fikk ciproxifan p.o. eller i.v., til et oralt biotilgjengelighetsforhold på 62%. Peroral administrering av ciproxifan til mus forbedret med ∼100% histaminomsetningshastighet og steady state-nivå oftel-metylhistamin MED EN ED50 PÅ 0,14 mg / kg. Ciproxifan reverserte den h3-reseptoragonistinduserte økningen av vannforbruk hos rotter MED OG ID50 på 0,09 ± 0,04 mg / kg, i. p.hos katter induserte ciproxifan (0,15–2 mg/kg, p. o.) markerte tegn på neokortisk elektroensfalogramaktivering manifestert ved økt tetthet av hurtigrytmer og en nesten total våknetilstand. Hos rotter økte ciproxifan oppmerksomheten som evaluert i femvalgsoppgaven som ble utført ved hjelp av en kort stimulusvarighet. Ciproxifan ser ut til å være en oralt biotilgjengelig, ekstremt potent Og selektiv h3-reseptorantagonist hvis årvåkenhet-og oppmerksomhetsfremmende effekter er lovende for terapeutiske anvendelser i aldringsforstyrrelser.