Koffein: En Årsak Til Insulinresistens ?

Koffein er uten tvil Det mest konsumerte stoffet I Det Vestlige samfunnet. Det årlige verdensforbruket av kaffe overstiger 4 millioner tonn. Koffein utgjør 1-2% av brente kaffebønner og er til stede i mange over-the-counter preparater for behandling av kulde og allergier, hodepine, diuretika og stimulanter. Generelt antas en kopp kaffe å inneholde 100 mg koffein, og brus inneholder ∼10-50 mg koffein per 12-oz servering. Per capita forbruk av koffein gjennomsnitt ∼200 mg / dag, men i noen land, kan det overstige 400 mg / dag (1). Det har derfor vært stor interesse for å definere virkningsmekanismen for koffein og bestemme helsekonsekvensene av forbruket. Fremgang har blitt gjort på begge kontoer, men ikke uten kontrovers.

det er nå tydelig at koffein virker som en antagonist av adenosinreseptorer (1,2). Kun konsentrasjoner som når toksiske effekter, er effektive for å øke intracellulært kalsium eller hemme sykliske nukleotidfosfodiesteraser (1), de alternative virkningsmekanismene. Koffein (1,3,7-trimetylxantin) og nært beslektede teofyllin (1,3-dimetylxantin) er relativt dårlige adenosinreseptorantagonister, MED EC50-verdier i lav range. Disse konsentrasjonene oppnås imidlertid lett under vanlig koffeinforbruk. I eksperimentelle studier hos mennesker, en oral dose koffein på 250 mg t.i. d. (∼5-7 kopper kaffe / dag), som tolereres godt, ga koffeinkonsentrasjoner i plasma over 40@mol / l (2) og plasmakonsentrasjoner av paraxantin (1,7 dimetylxantin), hovedmetabolitten av koffein, av ∼20 µol/ l. Paraxantin er like potent som koffein i blokkerende adenosinreseptorer (2) og gir lignende kardiovaskulære effekter hos mennesker (3). Koffein er en ikke-selektiv adenosinreseptorantagonist, selv om den er mer potent VED A2A-reseptorer (KD 2.4@mol/ l) og mindre potente ved A3-reseptorer (80 µ/l) sammenlignet med A1 (12@mol/l) og A2B (13@MOL/l) reseptorer (1).

når det er inntatt, distribueres koffein bredt gjennom hele kroppen. Nivåer funnet i hjernen er sammenlignbare med de i plasma (4), og koffein krysser lett placenta og finnes også i morsmelk (5). Det har vært bekymringer om kardiovaskulære effekter av koffeinforbruk (6,7), potensialet for avhengighet (1,8), og dets tilknytning til osteoporose (9) og uønskede graviditetsutfall og utviklingsproblemer (5,10,11), blant andre. En kritisk gjennomgang av bevisene for og mot en skadelig effekt av koffein er utenfor omfanget av denne redaksjonelle, men det er rimelig å si at i de fleste tilfeller er det ikke funnet en klar røykepistol.

artikkelen av Keijzers et al. (12) i Denne utgaven Av Diabetes Care legger et annet element til listen over potensielle skadelige effekter av koffein. De rapporterer at intravenøs koffein, ved doser som gir plasmanivåer av ∼30 µol/l, reduserer insulinfølsomheten hos mennesker med ∼15%, fra 0.46 til 0.39 µol/kg per min/me/l. Denne reduksjonen er relativt liten sammenlignet med en økning på 40% i insulin sett ved fedme. Selv om det er vanskelig å ekstrapolere disse funnene til fysiologiske utgivelser av insulin, kan denne reduksjonen i insulinfølsomhet være av potensiell betydning, gitt den utbredte bruken av koffein.

Før vi anbefaler å gi opp kaffe, er det imidlertid viktig å diskutere årsakene til at det ofte er vanskelig å tildele en skadelig effekt på koffeinforbruket. Noen av disse advarslene gjelder også for denne studien. For det første er adenosinreseptorer utbredt, og deres aktivering gir et myriade av noen ganger motstridende effekter. Adenosinreseptorer er tilstede i fett, skjelettmuskulatur og leverceller og modulerer metabolisme på mange måter, som beskrevet Av Keijzers et al. Forfatterne foreslår imidlertid at reduksjonen i insulinfølsomhet produsert av koffein ikke er en direkte effekt på disse cellene, men formidles indirekte ved å øke sirkulerende nivåer av epinefrin, mest sannsynlig forårsaket av dets sentrale stimulerende effekter (av interesse, kortisol ble ikke økt). Dette er en hypotese som kan testes ved å gjenta disse studiene i nærvær av β-blokade. Det bør bemerkes at plasmakonsentrasjonen av adrenalin produsert av koffein (∼0,75 nmol/l eller 140 pg/ml) er relativt lav. Det ville være viktig å avgjøre om en infusjon av epinefrin, titrert for å oppnå sammenlignbare plasmakonsentrasjoner, ville gi en tilsvarende reduksjon i insulinfølsomhet. Forfatterne utelukker en endring i glukose levering som bidrar til reduksjon i insulinfølsomhet fordi «blodstrøm» ble økt. Imidlertid ble bare underarms blodstrøm målt. Gitt at blodtrykket økte, er det sannsynlig at vasokonstriksjon oppstod i andre vaskulære senger. I denne forbindelse er det viktig å merke seg at oral koffein gir en 19% reduksjon i leverplasmastrømmen (13). På samme måte kan de større nivåene av frie fettsyrer produsert av koffein ha bidratt til reduksjon av insulinfølsomhet.

for det Andre anses adenosin som et retaliatorisk hormon. Betydningen av adenosin som regulatorisk autakoid er størst når dets interstitielle konsentrasjoner økes, f. eks., under iskemi eller stress, og er av mindre betydning under hvileforhold. Det er derfor mulig at effektene rapportert Av Keijzers et al. kan være kvantitativt (eller kvalitativt) forskjellig under trening eller hypoglykemi, når toniske effekter av adenosin kan forstørres. Det vil også være interessant å avgjøre om dette fenomenet blir observert hos overvektige personer eller pasienter med type 2 diabetes.

For Det Tredje er det toleranse for kardiovaskulære effekter av kronisk koffeinforbruk (14), sannsynligvis forklart av oppregulering av adenosinreseptorer (2,15). Det ville være viktig å avgjøre i hvilken grad toleranse oppstår for koffeinets metabolske effekter, og om denne toleransen vil dempe reduksjonen i insulinresistens produsert ved akutt koffeinadministrasjon.

denne gruppen av etterforskere har tidligere gitt viktige bidrag til vår forståelse av klinisk farmakologi av koffein, og denne studien legger til en ny fasett til de potensielle handlingene til denne forbindelsen. Det er imidlertid ikke uten begrensninger. Spesielt ble insulinfølsomheten ikke redusert i koffeingruppen så mye som den ble økt i placebogruppen (Fig. 2 fra Keijzers et al.), slik at forskjellene mellom gruppene var synlige bare i de siste 20 min av en 2-h hyperinsulinemisk-euglykemisk klemme. Hvordan dette oversettes til fysiologisk frigjøring av insulin er uklart. Plasmakonsentrasjonene av insulin indusert i denne studien er også relativt høye. Det er usikkert at reduksjonen i insulinfølsomhet produsert av koffein vil være av tilsvarende størrelsesorden ved lavt, uten tvil mer fysiologisk, insulinnivå eller hos pasienter med insulinresistens, som allerede starter med lavere insulinfølsomhet.

som med mest nyskapende forskning, reiser denne studien flere spørsmål enn svar. Vi har forsøkt å oppsummere noen av disse spørsmålene i håp om å oppmuntre til forskning på dette feltet.