はじめに
人間は何世紀にもわたって催眠鎮静剤を使用してきました。 バルビツール酸塩は1930年代に登場し、最初のベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド）は1960年代初頭に市販された。ベンゾジアゼピンは世界的に最も一般的に処方されている向精神薬の一つであり、一般集団における長期使用の有病率は≥2％から7％である。 ベンゾジアゼピンの使用の問題は、高用量の使用に関連し、薬物の使用に関連している乱用、依存、および離脱後遺症となっています。他のベンゾジアゼピンと観察されるように1,2クロナゼパムに催眠性、鎮静性、anxiolytic、抗けいれん性、筋弛緩性および記憶処理の特性があります。 それは経口投与の後で急速そして完全に吸収され、弱い抗けいれん性の活動があり、尿で主に排泄される主要な代謝物質7aminoclonazepamにシトクロムP450（CYP）のイソ3CYP3A4は、多種多様な生体異物の代謝に関与することが知られており、薬物相互作用の可能性が高い。 この酵素はまた、遺伝的多型を示すことが文書化されている。4クロナゼパムの薬物動態パラメータは、表に示されています表11.5-7クロナゼパムの不適切な使用または乱用に関連する潜在的な問題は、物理的およ8中枢神経系のうつ病およびまれに心臓呼吸性うつ病は、経口ベンゾジアゼピンの過剰摂取を特徴付ける。 クロナゼパムの摂取に続いて4歳の少年の周期的な昏睡は、入院直後に採取された血液上の血漿レベル69ng/mLで報告された。 17のkgの患者のレベルは大人の14から32mgと同等です。 つまり、経口摂取した14-32mgの急性クロナゼパム過剰摂取は、69ng/mLの血漿濃度を生成した。9クロナゼパム血漿濃度>100ng/mLでは、さらに治療用量に反映され、眠気および運動失調などの毒性症状が起こり得る。10Regenthalらによってコンパイルされた毒性薬物濃度の表11は、1000ng/mLのクロナゼパムが昏睡致死濃度であることを示している。 オキシコドンとクロナゼパムの摂取によって引き起こされる致命的な薬物相互作用の症例報告は、Burrowsらによって報告された。大腿血漿の12定量分析は、1410ng/mLのクロナゼパム濃度を明らかにした。 報告された濃度は死亡時に存在する濃度を反映しており、大腿骨標本を分析に使用したため、死後の再分布のために誤って上昇しなかった。12いくつかの発表された研究では、ベンゾジアゼピン離脱におけるクロナゼパムの使用が報告されているが、最近の観察ではクロナゼパム乱用の存在が示唆されている。13メガドースクロナゼパム依存症の症例報告は、Mowlaらによって報告された。14 24歳の女性は、180mg/日以上のクロナゼパムを3回に分けて使用していたが、医学的な問題はなかった。 このような高用量のクロナゼパムは、精神運動機能、発話、向き、意識に明らかな障害を与えることなく許容することができた。 彼女はクロナゼパムを先細りにした後、制御不能な緊張と不眠症を経験しただけでした。 しかし，クロナゼパムの血清濃度は記載されていなかった。14クロナゼパムに対する耐性は多くの患者で発症するため、クロナゼパムの血清レベルと有効性または毒性のいずれかとの間に明確な相関を特定することは困難であった。 クロナゼパムの治療用量で治療されたてんかん患者では、20-70ng/mLのオーダーの血清濃度が報告されており、実験室が処方医師に直ちにフィードバックされる推奨基準範囲を超える薬物濃度（すなわち、実験室の警告レベル）は80ng/mLである。15,16抗不安薬/催眠薬として使用されるクロナゼパムの治療基準範囲/推奨薬物濃度は4-80ng/mLである（”実験室警報レベル”は100ng/mLである）。16アルプラゾラムは、不安、うつ病、およびパニック発作の治療に使用されるトリアゾロベンゾジアゼピンである。 それは虐待の対象となり、虐待者は男性であり、しばしば思春期である可能性が高い。それはCYP3A4/5によって代謝され、主な初期代謝産物としてα-ヒドロキシ-および4-ヒドロキシ-アルプラゾラムをもたらす。 どちらもアルプラゾラムよりも本質的なベンゾジアゼピン受容体親和性が低く、親薬物の濃度の<10％でヒト血漿中に現れる。 副作用（眠気、鎮静など））は、その一次ベンゾジアゼピン作動薬作用と一致し、より高い定常状態の血漿濃度で頻度が増加する。 他のベンゾジアゼピンと同様に、アルプラゾラムの中枢抑制効果に対する耐性が発達し、副作用も継続的な投与で時間の経過とともに減少する。 比較的短い半減期のために、アルプラゾラムの処置の突然の終了は1つ以上の中断シンドローム（再発、反動、または回収）に先行している場合もあります。 濃度が>60から70ng/mLに上昇すると、CNS抑制効果が著しくより一般的になった。 ある特定の毎日の適量で、実際の定常状態血しょう集中は患者間でかなり変わります。 これらの相違は新陳代謝の整理の変化と多分また規定された適量養生法の不完全な承諾に帰因しています。18,19例えば、6mgの日用量を服用している患者の血漿レベルは40から107ng/mLの範囲であり、20および94mg/日の日用量を服用している患者の間で定常血漿アルプラゾラム濃度の広い分布も見出された（範囲=0-181ng/mL）。19Greenblattらの研究では、21の平均日用量は5.7±2.3mg/日（患者の33％が7〜10mg/日の範囲で日用量を受けていた）であり、平均血漿アルプラゾラム濃度は60±40ng/mLで、0〜214ng/mLの範囲であった。現在、アルプラゾラムの治療基準範囲／推奨薬物濃度は、５〜５ ０ｎｇ／ｍｌである（「実験室警報レベル」は、１ ０ ０ｎｇ／ｍｌである）。 慢性のユーザーでは、有効な血しょう集中はnonusersのより著しく高い場合もあります。16現在まで、ベンゾジアゼピン依存症に対する特異的または国際的に認められた治療法はありません。 介入の種類は異なりますが、治療の共通の目的は、薬物からの完全な禁欲であり続けています。 しかし、高用量依存症を患っているほとんどの患者は長期禁欲を達成できず、そのような場合には、何十年もベンゾジアゼピンの”置換”治療を使用してきた臨床医もいる。22,23治療薬モニタリング（TDM）は、薬物血清濃度の測定に続いて解釈と臨床医との良好な協力を使用して、治療のモニタリングのための臨床薬理学の特 個々の患者の特定の必要性に処置を合わせることを割り当てるのは強力な用具である。 TDMは精神疾患の処置の監視の付着、線量の調節、副作用の最小化、死亡率および罹患率の減少、およびヘルスケアの費用の減少の個人化された薬でまた 表現型とジェノタイピングは、より高いレベルで治療薬のモニタリングを増加させることができます。24-26症例報告では、重度のベンゾジアゼピン依存症患者における離脱期間中のTDMの利用を実証したいと思います。
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クロナゼパムの薬物動態
