はじめに
食物はヒトゲノムにも影響を与える重要な環境要因です（1）。 西洋の食事では、しばしば不可分であることが最も一般的な製品は、牛乳と砂糖です。 牛乳や乳製品は、重要なタンパク質源として、カルシウム代謝と骨の石灰化（への影響のために、ほとんどの栄養社会によって推奨されている2）。
牛乳は顕著な特徴を持っており、はるかに、すべての中で最も重要なのは、牛乳がすべての哺乳動物で出生後の成長を維持する能力を有する唯一の栄養素であるということです(3)。 最近、ミルクは、したがって、制御された種特異的な成長を誘導し、レシピエントの細胞でmtorc1を活性化することが同定されている（15）。 結果として、牛乳はもはや「単なる食物」ではなく、哺乳動物の進化の重要な要素とみなされています（3、4）。
歴史的に、牛乳の消費とシグナル伝達は、異なる哺乳動物の授乳期間に限定されていました。 新石器時代のホモ-サピエンスは、8000-10,000年前の間に彼の食物連鎖に牛乳を導入した最初のものでした（5、6）。 今日では、牛乳や乳製品はよく離乳（の年齢の後に子供と大人によって消費され、西洋社会の食事の重要な要素である2）。 新しいデータは、自然に生きている様々な集団（7-9）と比較して、西洋のライフスタイル（ストレス、sedentarinessおよび不均衡な食事）が健康に及ぼす負の影響および病
西洋食の主な特徴は、高血糖負荷、動物性タンパク質および牛乳およびその誘導体の摂取量の増加であり、これらのすべてがラパマイシン複合体1(mtorc1)の哺乳類の標的を過剰刺激することが知られている(10)。 （Mtorc1）の活性化の増加の状態は、肥満、T2DM、メタボリックシンドローム、癌、神経変性疾患および早期老化に関連している（11-17）。
牛乳にはIGF-1などの成長刺激ホルモンが多量に含まれており、その濃度は牛乳の処理（低温殺菌、均質化、消化）後も高いままであることが示されています（18）。
アミノ酸配列はヒトとウシのIGF-1で同じであるため、ウシのIGF-1はヒトIGF受容体に結合することができる（19）。 さらに、腸のIGF-1消化力はミルクの蛋白質によって保護されています、従ってIGFはミルクの消費の後で血清で活動的に残ります（2）。
牛乳はホエイプロテインベースの製品と関連して消費されることが多く、この組み合わせは食後のインスリンレベルと基礎IGF-1血漿レベルを上昇させる(20)。
興味深いことに、消費者の血清IGF-1レベルは、牛乳IGF-1含有量自体によって増強されるのではなく、牛乳によって誘導されるアミノ酸移動を介した肝IGF-1産生刺激によって増強される(4)。
糖血指数（GI）が低いにもかかわらず、発酵乳製品と非発酵乳製品の両方が三から六倍高いinsulinaemic応答を誘導する（21）。
牛乳、インスリンおよびインスリン成長因子1（IGF1）
牛乳は、血清IGF-1レベルの長期的な増加とインスリン分泌の食後の高速アップレギュレーションを誘導することによって、そのシグナリング機構を発揮する（22、23）。 興味深いことに、ミルクおよび派生物はIGF-1レベルを他の食餌療法蛋白質の源（9-16）よりもっと増加するために示されていました。 IGF-1に人体のほとんどあらゆる細胞にある特定のIGF-1受容器および明瞭な新陳代謝の効果のホルモンのように機能する主に新陳代謝およびproliferative機 IGF-1はGH（2）の成長の刺激的な活動の仲介者です。
血清IGF-1は主に肝臓によって産生され、分子の90％以上がIGF結合タンパク質-3（IGFBP-3）に結合している（18）。 IGF-1の統合はホルモン、栄養物、年齢、性および遺伝の可変性の主題です。 IGF-1は強いmitogenic要因で、細胞の成長および拡散を促進し、apoptosisを禁じます（24）。 細胞の増殖と増殖は、IGF-1受容体（IGF1R）の活性化とホスホイノシトール-3-キナーゼ（PI3K）–プロテインキナーゼB（AKT）シグナル伝達カスケード（24）のその後のアップレギュレーションによって誘導される。
主に可溶性乳タンパク質のホエー画分に存在するインスリン刺激性アミノ酸は、インスリン分泌の刺激に関与する主な要因であり、したがって、牛乳の炭水化物含有量ではなく、最も強いインスリン刺激効果を発揮する(3)。
グルタミンと必須分岐鎖アミノ酸（Bcaa）、例えばレオニン、イソロイシン、バリンは、mtorc1を介したインスリンの合成と膵臓細胞における分泌を促進する（3）。
したがって、必須のBcaaを豊富に含む牛乳および乳製品は、mtorc1レベルに相当する（25、26）。 mtorc1の活性化は、乳タンパク質に見られるインスリン刺激性アミノ酸であるロイシンによっても促進される（4）。
興味深いことに、ロイシンの最高量は動物性タンパク質源（8％）ではなく、ホエイタンパク質（14％）に見出される（27）。
インスリン抵抗性および2型糖尿病の発症は、BCAAレベルの上昇が持続することによって正確に予測することができる（28-32）。
肝IGF-1合成の主な因子はトリプトファンであり、これは主に豊富なホエイタンパク質であるα-ラクトアルブミンに見出される（33、34）。
mtorc1活性化に重要に関与するもう一つの重要な因子は、グルタミンであり、それは細胞のロイシン取り込みを促進する（35）とともに、グルタミン分解経路（36-38）の重要な前駆体でもあるためである。 牛乳のトリグリセリド（39、40）の約32％を含む脂肪酸パルミチン酸はまた、bcaaがmtorc1（42、43）を活性化するのと同じ場所で、mTORC（41）を活性化し、そのリソソーム転座（41）を
結果として、主に乳タンパク質と高糖血指数製品の組み合わせからなる典型的な西洋食は、血清インスリンおよびIGF-1レベルに重要な刺激効果を有し、それゆえ有糸分裂および抗アポトーシスを促進する(3)。 さらに、牛乳はまた、エキソソーム（と呼ばれる細胞外分泌ナノ小胞を介してそれらの標的細胞に輸送されるマイクロRNAの形で、その消費者にエピジェネティックシグナルシグナル「ソフトウェア」を転送します44）。
にきびと西洋文明
にきびは西洋社会ではほぼ普遍的な病気となっており、有病率は思春期の人口で79-95％、25歳以上の人で40-54％、中年の人で3-12％（45）である。 アクネは現在西部の食事療法、信号を送るインシュリン/IGF-1を誇張する有名な要因によって引き起こされる不均衡な栄養物の明らかな結果として
旧石器時代の食餌条件を維持している非西洋社会（イヌイット、沖縄の島民、アケハンターゲザー、キタバン島民）では、にきびは発見されていない（45）。 これとは対照的に、にきびは、その病因（における環境要因が果たす途方もない役割を強調し、西洋化された社会ではほとんど流行病に進化してきた45）。 にきびと栄養との間のリンクに関する知識は、高血糖炭水化物と牛乳の両方の摂取量の増加がmtorc1活性化（の主要な要因であることを発見して絶頂に達している18、46、47）。
環境要因は、近代化された社会におけるにきびの開発において最も重要な柱であるように思われ、これらの要因の同定は、西洋の人口（におけるにきび治療のための鍵となるかもしれない45、48）。 西洋の食事は、インスリンレベル、IGF-1産生およびmtorc1シグナル伝達、にきびの病因の重要な要素を増加させることが知られている高血糖炭水化物や乳製品の消費の増加を特徴とする最大化された新石器時代の食事とみなすことができる（23、49）。
1885年、bulkleyは、にきびを持つ1500人の患者を含む広範な食事研究に続いて、牛乳消費とにきび（50）の間のリンクに関する疑いを提起した最初の研究者の一人で 最近では、ハーバード大学の疫学者Adebamowoら（51-53）は、レトロスペクティブNurses’Health Study IIとprospective Growing-up Today Studyから収集されたデータを評価した後、牛乳消費とにきびの関連性に関する最初の疫学的証拠を提供しました。
後に、他の対照的な臨床研究では、乳製品消費と尋常性ざ瘡（54-57）との相関が強調され、乳、飽和およびトランス脂肪消費および高血糖負荷が尋常性ざ瘡
牛乳消費量、IGF-1血清レベル、にきび
にきびは毛様体性卵胞に対するアンドロゲンの影響によって直接誘発される皮膚病であると考えられていますが、その経過は血漿アンドロゲンレベルよりもGHおよびIGF-1とはるかに強く相関しています（59）。 IGF-1血清レベルのこれらの変化は、特に大人のにきび患者（で同定されている60、61）。
にきびと食事の間のリンクは、高血糖炭水化物だけでなく、最終的に増加したインスリン分泌とインスリン様成長因子-1（IGF-1）シグナル伝達につな(22, 45, 47, 62).
尋常性ざ瘡における過剰活性化されたMTORC1
座瘡は現在、mtorc1駆動型代謝性疾患のメンバーであり、2型糖尿病、肥満および癌も含む家族である（45、49）。 にきびは、肥満、動脈性高血圧、インスリン抵抗性、2型糖尿病、癌、アルツハイマー病（28、63-66）などの文明世界の他の疾患と並んで、インスリン/IGF-1シグナル伝達の増(22, 23, 52, 53, 62). これらの文明の病気は、全身的に誇張されたmtorc1信号の指標であると考えられており、にきびは皮膚上の位置のためにすべての中で最も目に見えるものである。
mtorc1
mtorc複合体は、mtorc1とmtorc2で構成され、多様な細胞プロセスを制御するために様々な環境刺激に応答する複雑なシステムです（48）。 mtorc1は、同化プロセスに応答して細胞の増殖および増殖のよく知られたプロモーターである（67）。 さらに、mTORCは、遺伝子の転写および翻訳、リボソームの生物形成およびインスリン、タンパク質および脂質合成を刺激し、自食作用機構を抑制する（68-73）。 西洋の食事は、グルコース（細胞のATP/エネルギー状態）、必須アミノ酸（主にロイシン）、成長因子（インスリン、IGF-1、線維芽細胞成長因子（Fgf））（74）を介して、ラパマイシン複合体1（mtorc1）の哺乳類の標的のための強力な代謝シグナルとして機能する。
mTORCの活性化には、5つの主要な経路の共存が必要です：
1）インスリンやIGFなどの成長因子の存在-1 (69, 75-77);
2) グルコースとATPによって提供される十分な細胞エネルギー、（78、79）;
3)ロイシンなどの主に必須のBcaaであるアミノ酸の利用可能性(25, 69, 73, 74, 76, 77);
4) グルタミン（35、38）の存在、および
5）飽和脂肪酸、特にパルミチン酸（41）の利用可能性。
牛乳とmtorc1活性化
牛乳はBcaaを提供しますmtorc1活性化–牛乳は必須Bcaaの重要な供給源であり、特にmtorc1(80)の主要な活性化剤であるロイシン(27)。 ミルクはグルタミンを活性化するmtorc1を提供します–ミルクタンパク質は8を含んでいます。グルタ鉱山の09グラム/100グラム、70％以上の牛肉、4.75グラムのグルタミン/100グラム（81）が含まれています。 グルタミンはグルタミン分解経路を介してmtorc1を活性化し、L型アミノ酸トランスポーター（LAT）（82-84）を介して細胞ロイシン取り込みを制御する。
牛乳はインクレチンおよびインスリン分泌を刺激する–全乳および脱脂乳の血糖指数は比較的低いにもかかわらず、全乳および脱脂乳のinsulinemic指数は 乳しよう蛋白質の一部分は牛乳（87）の主要なinsulinotropic蛋白質の一部分ですが、乳しよう得られたアミノ酸はまた膵臓の細胞（82、88）に対するinsulinotropic効果を出します。
牛乳はIGF-1分泌を刺激しmtorc1を活性化–牛乳を豊富に含む食事はinsulinlike growth factor-1（IGF-1）の血清レベルを増加させることが確認された（89）。
牛乳はmtorc1を活性化するパルミチン酸を提供し、ウシ乳中の脂質の量は3.5–5％を形成し、そのほぼ98％がトリアシルグリセロールで構成されている（39）。 乳脂質の主要な脂肪酸はパルミチン酸（C16：0）（39、40）であり、これはBcaa（41）と同様にリソソーム区画でmTORC1を活性化する。
mtorc1と一般的な健康
いくつかの研究で、BMI、BCAAプロファイルの増加とインスリン抵抗性（90）との関係が明らかになっている。 Bcaa（ロイシン、イソロイシン、バリン）の血漿濃度の上昇は、米国の小児および青年における肥満および将来のインスリン抵抗性のマーカーとして提案されている（91）。
ヒト癌研究では、mTOR活性がヒト癌の大部分に存在する共通の分子欠陥として認識され（92）、その結果、mTORC1シグナル伝達経路が現在の研究で主要な焦点となっている（93）。 癌に加えて、mtorc1シグナル伝達の増加は、肥満、2型糖尿病（11、94）、および動脈性高血圧およびアルツハイマー病（14、28、63-66）などの文明世界の他の疾患と関連してい
皮膚上に位置するため、にきびは全身的に誇張されたmtorc1シグナル伝達の目に見える指標であり、肥満、動脈性高血圧、インスリン抵抗性、2型糖尿病、癌、
さらに、血清インスリンおよびIGF-1レベルの上昇は、ほとんどのタイプの上皮新生物（98、99）を含む様々な癌（95-97）の発症に関与している。 青年期および成人期の間の毎日の牛乳および乳製品の消費は、前立腺癌のリスクが高いことに関連している（100、101）。
牛乳と健康/負の影響
牛乳と心理性発達：上記のように、西洋の栄養はにきびのブレイクアウトに関連していますが、それは早熟思春期の重要な誘 研究はまた、低血糖指数の食事を採用するスポーツ活動に従事する思春期の女性が初潮（の遅延を持っているという事実を明らかにしました102）。
1835年には初潮の中央値年齢は16歳であったが、1970年には、おそらく牛乳と牛乳タンパク質の消費量の増加（104、105）のために、思春期の発症は12歳（103）で低下した。 興味深いことに、最近の研究は、思春期の早熟と、成人期の2型糖尿病、メタボリックシンドロームおよび肥満のリスクの増加に関連しています（106-111）。
新しい人間の表現型、「乳の巨人」が西洋の食事の結果として出現した。 現代人の表現型は、線形成長の増加（112）、BMIおよび肥満の増加（113-115）、若年発症近視（116）、インスリン抵抗性（117）、および2型糖尿病および癌のリスクの増加（28、63,64、118）によ
現代の慢性疾患の重要な有害な環境因子およびプロモーターは、食後の高インスリン血症を誘発し、IGF-1血清レベルを永久に増加させるため、乳タンパク質の消費である(2)。 また、にきびの病因、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、肥満、癌および神経変性疾患に関与しながら、二次的に、インスリン/IGF-1シグナル伝達は、胸腺における胎児および線状の成長およびT細胞の成熟を調節する(2)。
第二に、インスリン/IGF-1シグナル伝達は、胸腺における胎児および線形成長およびT細胞成熟を調節するとともに、座瘡の病因、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、肥満、癌および神経変性疾患にも関与している(2)。
牛乳の消費と線形成長-牛乳は骨の成長と鉱化のためのカルシウムの最良の供給源であるため、過去数世紀にわたって先進国で観察された加速された線形成長と体の高さと積極的に関連している（119）。
牛乳消費と肥満–IGF-1は脂肪細胞への前脂肪細胞の分化に必要な重要な要素であるため、牛乳摂取は肥満の危険因子でもあります（120、121）（122、123）。 青年の肥満は慢性的にIGFBP-1を抑制することによって、自由なIGF-1（124）の生物学的利用能を高める代償的なhyperinsulinaemiaによって特徴付けられます。
牛乳、インスリン、IGF-1および癌–前述のように、IGF-1は既知の有糸分裂促進ホルモンであり、細胞の成長、分化および代謝に関与し（125）、したがって、乳房、前立腺、胃腸管および肺における腫瘍の発生および成長（126）を促進する可能性がある（95）。
牛乳、IGF-1および心血管疾患–35年前、Pophamらは、牛乳タンパク質の消費と冠状動脈性心疾患による男性死亡率との間に線形相関が示されている場合、虚血性心疾患による牛乳の消費と死亡率も関連している可能性があることを示唆した（127）（128）。
IGF-1シグナル伝達と神経変性疾患–老化は神経変性疾患の発症の主要な危険因子と考えられている（129）。 インスリン/IGF-1シグナル伝達経路は、寿命、老化および神経変性疾患（調節する重要な因子である130、131）。 その結果、インスリン-IGF-1経路への影響による牛乳消費は、神経変性疾患の可能性のある促進剤と考えることができる。 研究は循環IGF-1が血頭脳の障壁を突き通すことができることを明らかにし、頭脳で信号を送る減らされたIGF-1が延長哺乳動物の寿命（131）をもたらす