PDGFRA関連慢性好酸球性白血病は、PDGFRA遺伝子の変異によって引き起こされる。 この状態は、通常、PDGFRA遺伝子の一部を別の遺伝子の一部と融合させる遺伝的再編成の結果として生じる。 まれに、PDGFRA遺伝子の単一DNAビルディングブロック（点突然変異）の変化がこの状態の人々に見られることはありません。 PDGFRA遺伝子に影響を与える遺伝的再編成および点突然変異は、特定の細胞にのみ存在する人の一生の間に獲得された突然変異である体細胞突然変異で 体細胞変異は、最初に成長し、分裂し続け、同じ変異（クローン集団）を有する細胞のグループを産生する単一の細胞で起こる。
PDGFRA関連慢性好酸球性白血病の最も一般的な遺伝的異常は、PDGFRA遺伝子の一部とFIP1L1遺伝子の一部をまとめてFIP1L1-PDGFRA融合遺伝子を作成する4番染色体からの遺伝物質の欠失によるものである。
FIP1L1遺伝子は、タンパク質（メッセンジャー RNAまたはmRNA）を作るための遺伝的設計図を形成する役割を果たすタンパク質の指示を提供する。
PDGFRA遺伝子は、特定の細胞型の細胞膜に見られる受容体タンパク質を作るための指示を提供する。 受容体タンパク質には、リガンドと呼ばれる特定の他のタンパク質が鍵のようにロックに収まる特定の部位があります。 リガンドが結合（結合）すると、PDGFRA受容体タンパク質がオン（活性化）され、複数のシグナル伝達経路における一連のタンパク質が活性化される。 これらのシグナル伝達経路は、細胞増殖および分裂（増殖）および細胞生存などの多くの重要な細胞プロセスを制御する。
FIP1L1-PDGFRA融合遺伝子（および他のPDGFRA融合遺伝子）は、正常なPDGFRAタンパク質の機能を有する融合タンパク質を作製するための指示を提供する。 しかしながら、融合タンパク質は、リガンド結合が活性化されることを必要としない。 同様に、ＰＤＧＦＲＡ遺伝子の点突然変異は、リガンド結合なしに活性化されるＰＤＧＦＲＡタンパク質をもたらすことができる。 その結果、シグナル伝達経路は常にオンになり（構成的に活性化される）、細胞の増殖および生存を増加させる。 FIP1L1-PDGFRA融合遺伝子変異またはPDGFRA遺伝子の点変異が血球前駆体に発生すると、好酸球（および好中球および肥満細胞などの他の血液細胞）の増殖が制御されず、PDGFRA関連の慢性好酸球性白血病につながる。 好酸球がこの遺伝的変化によって優先的に影響される理由は不明である。