Oncology Letters

Introduction

肺癌は、世界的に乳がんおよび結腸癌の後で最も一般的な癌である(1)。 肺癌の沈静化は、肺癌の死亡率が高いため、この死亡率に類似している。 研究onCancerのための国際機関から入手可能なデータによると、年間肺癌死亡者は2030年までに約10万人に増加すると予想されています（2）。組織学的に肺癌の最も一般的なタイプは腺癌、すべての肺癌（のほぼ50％を占めている3）。

組織学的には、肺がんには主に小細胞肺癌（SCLC）と非SCLC（NSCLC）の二つのタイプがあります。 SCLCaccountsは、すべての肺癌症例のapproximatley20％、whileNSCLCは肺癌症例のほぼ80％を占めています（4）。 Nsclcには三つの組織学的サブタイプがあります：i）扁平上皮癌（SCC）、ii）腺癌、およびii）大細胞肺癌であり、それぞれNSCLC全症例の25、40および15％を占めています（5）。

肺癌は最も攻撃的なタイプの癌の一つとして認識されているにもかかわらず、多数の新薬が利用可能であるにもかかわらず、臨床的転帰には遅 肺癌の臨床的取り扱いにおけるこの欠点のための最も重要な問題は、疾患の診断および予後の両方に有用である検証された血清腫瘍マーカーの使用不可 悪性腫瘍の多くのタイプは胸水を引き起こし、最も頻繁に胸膜に転移する癌は肺および乳癌およびリンパ腫である。 胸膜血流の細胞学的検査は、診断のための標準的なアプローチと考えられているにもかかわらず、itssensitivityは、典型的にはわずか50-70％（7,8）です。

多くの研究において、カルシノ胚性抗原（CEA）、炭水化物抗原125（CA125）、およびサイトケラチン19（CK19）の断片であるCYFRA21-1を含む多くの腫瘍マーカーが、胸水と同様に血清中でより良く、より正確な腫瘍マーカーとして評価されている（7,8）。 また、二つ以上のマーカーの組み合わせは、単一のマーカーよりも強力であることが観察されています。 しかし、これらのマーカーの実際の診断予測能力は、腫瘍細胞の細胞学的存在が患者の胸水（9-11）で検出されたため、これらの研究の多くでは評価されなかった。 上記のマーカーの多くは、良性の胸膜癒着と比較して、癌患者の胸膜癒着において上昇することが見出された（7）。 胸膜癒着由来ヒト肺癌細胞は原発病変からの癌細胞よりも浸潤性および転移性であり，この差は上皮間葉転換（ＥＭＴ）に関連している可能性があった。

EMTは、通常、胚性組織形態形成および損傷後の線維化において重要な役割を果たしている（12,13）が、癌などの特定の病理学的条件下では、腫瘍metastasisにcontributes（13）。 EMTは、腫瘍構造における多くの表現型変調と結果として生じる表現型変調を仲介することが知られている。 EMTは、細胞間接着の破壊、腫瘍細胞の運動性の上昇、anoikisおよびアポトーシスに対する感受性の低下、および上皮組織からの細胞の放出（9-11）を特徴とする。 Anoikisに耐性である放出された腫瘍細胞は、転移性進行にallcontributing、移動、浸潤および播種のためにissuitable間葉様の表現型を仮定します。 多くの場合、癌細胞のEMTの程度は、癌の重症度を決定する（14）。 EMTはまた、様々な固形腫瘍における癌転移の抑制において重要であるanoikisに対する抵抗性に関与することが実証されている（15）。

サイトケラチン（CKs）は一般的な腫瘍マーカーであり、上皮細胞における細胞骨格の主要な構造要素であり、構造的性質CKsに基づいて20サブタイプがある。 これらのうち、CK19は可溶性で酸性のI型CKであり、気管支樹の上皮内層で発現され、肺癌組織で過剰発現されることが知られている（16）。 Ck19分解のinneoplastically increasedcaspase-3活動による変形させた上皮細胞があり、蛋白質分解の片、特に、CYFRA21-1は血に、解放されます。 CK19は肺癌とbeclosely関連付けられると考慮されます;しかし、ある調査はある特定の肺癌（9-11）で否定的であるためにck19表現を報告しました。 いくつかの肺癌細胞株におけるck19発現は、成長因子（TGF）-β誘導EMT（17）をトランスフォーミングfollowingtransforming減少した。 CYFRA21-1を含むCK19断片の循環レベルは、おそらく癌細胞における細胞骨格形成の程度を反映し、また、扁平上皮（へん平上皮への腫瘍分化の程度と関連してもよい16）。

本研究では、111人の肺癌患者からの腫瘍サンプルを用い、異なるタイプの肺癌におけるCK19-negativeexpressersの発生率を調査し、一次焦点細胞におけるEMTの誘導がCK19の発現に影響を与えるかどうかを調べた。 我々はまた、whetherck19陰性肺癌がより侵襲的および転移性であったかを検討した。

患者と方法

一般

すべての111患者は、2007年に米国合同委員会onCancer and Union for International Cancer Controlによって記載された第7回tnm病期分類に従って選択されました（9-11）。 肺癌atstage IVの異なるタイプと診断され、チロシンキナーゼ阻害剤または白金（75mg/m2）とドセタキセル（75mg/m2）ベースの化学療法で治療Lungcancer患者は、本研究で募集 患者は2013年から2014年にかけて須北人民病院に入院した。

この研究は、スーベイ人民病院の倫理委員会によって承認されました。 各参加者から書面によるインフォームドコンセントを得た。 この研究は、”世界医師会の倫理規範”（ヘルシンキ宣言、1964）に準拠しています。111人の患者は90人の男性（44-82歳）と21人の女性（40-75歳）で構成されていました。 患者の特徴は、56腺癌、21SCC、32SCLCおよび2腺扁平上皮癌のケースの合計が同定された表Iに示されています。登録された患者は、次の基準に一致しました: Karnofskyscoreは>60年の平均余命>3ヶ月、免疫系疾患、正常な心電図、正常な肝臓および腎臓機能がなく、一ヶ月以内に抗腫瘍療法を受けていない。 チロシンキナーゼ阻害剤治療例は腺癌型であった。

すべての患者から血液サンプルを採取し、血清を分離し、その後の分析まで凍結した。承認された手順に従って胸水試料を採取し，細胞学的に検討し，免疫組織化学的に処理した。

免疫組織化学

腫瘍組織サンプル（原発巣）は、CK19、E-カドヘリンおよびビメンチンの検出のために免疫組織化学のために処理された。 一次焦点組織試料はホルマリンに固定され，パラフィンブロックに埋め込まれた。 Eachsampleからの複数のセクション（4μ m）は、免疫組織化学的分析のために使用されました。 試料はヘマトキシリンとエオシンで染色した。 抗ＣＫ１ ９抗体、抗Ｅ−カドヘリン抗体および抗ビメンチン抗体は、ＴＩＹＯ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｈａｎｇｈｉａｅ，Ｃｈｉｎａ）から購入した。 抗CK19ウサギポリクローナル抗体（カタログno. Ｚ９ ８ １ ２ ３）を１：５ ０の希釈で使用した；抗Ｅ−カドヘリンＣＫ１ ９ラビットポリクローナル（カタログ番号：ｃａｔａｌｏｇ ｎｏ． Ｚ８ ６ ６ ０ ３）抗体を１：１ ０ ０の希釈で使用した；および抗ビメンチンＣｋ１ ９Ｒａｂｂｉｔポリクローナル抗体（カタログ番号：ｃａｔａｌｏｇ ｎｏ． Ｚ４ ０ ６ ５ １）を１：５ ０ ０の希釈で使用し、続いて、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗Ｉｇｇ（Ｂｅｉｋｉｎｇ Ｃｅｌｌｃｈｉｐ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃ Ｏ．（株）エヌ-ティ-ティ、北京、中国）の希釈で1：100。 発色は3,3′-ジアミノベンジジン基質を用いて行った。

細胞膜および細胞質におけるtan粒子の出現は、それぞれCkl9、E-カドヘリンおよびビメンチンに対して陽性であると考えられた。 二重盲検法を用いて二人の病理学者によって免疫組織化学的結果を確認した。＜７ ３ ６＞＜８ ５ ４ １＞マーカー分析＜５ ７ ７ １＞＜３ ６ １ ８＞ｒｏｃｈｅ Ｅ６ ０ １Ｃｏｂａｓ ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、患者血清および胸膜血中の血清ＣＥＡ、ＣＡ１ ２ ５、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）およびＣＹＦＲＡ２ １−１を測定した。 CYFRA21-1>3.3ng/ml、NSE>15.2ng/ml、CEA>5.0ng/ml、CA125>35.0ng/mlおよびAFP>7ng/mlが陽性値と考えられた。肺腫瘍細胞における

Tgf-β1誘導EMT

腫瘍細胞は、患者から得られた一次焦点組織から単離された。 同一患者から原発性腫よう組織および胸水から初代細胞を単離し，培養した。 細胞を２つの段階で単離した：ｉ）リンパ球分離培地を介した遠心分離（特異的重力１．続いて、２ ０％ウシ胎児血清（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｌａｂｌｅａｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａ）を含有するＲＰＭＩ−１ ６ ４ ０培地中で２日間培養する。 ii）その後、40/20％パーコール（北京ソラルビオ科学&Technology Co. （株）エヌ-ティ-ティ細胞を分離するための第二段階遠心分離として使用した。 回収された細胞を、２ ０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１ ６ ４ ０培地中で再び培養し、３ ７℃で５％ＣＯ２雰囲気下で７ ０〜８ ０％コンフルエンシーまでインキュベートした。 細胞をＴＧＦ−β１で処理した（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｋｅｘｉｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃ Ｏ． （株）エヌ-ティ-ティ 次いで、細胞を５ｎｇ／ｍｌで２ ４時間洗浄し、処理した。 Ｅ−カドヘリン、ＣＫ１ ９およびビメンチンに対する免疫組織化学的分析を、上記のように、ＴＧＦ−β１による処置の前および後に行った。 これらのマーカーの存在または不在は、それぞれ、陽性または陰性として採点した。

統計分析

P<0.05は統計的に有意であると考えられた。

結果

患者の特徴

111人の患者は90人の男性と21人の女性で構成され、年齢分布は類似しています（40-80歳）。 患者はステージＩＶ肺癌と診断された。 組織学的には腺癌型が多く，続いてＳＣＬＣとＳＣＣが男性と女性の両方であった（Ｔａｂｌｅｉ）。 この患者のサンプルでは、腺扁平上皮癌の二つの症例のみがあった。 大多数の患者は白金およびドセタキセルベースの化学療法に基づく化学療法を受けたが、表皮成長因子受容体機能増強を有する患者はチロシンキナーゼ阻害剤（Ｔｋｉ）療法（ゲフィチニブ）を投与した。 財政的な制約のために、少数の患者（男性5人、女性1人）のみがこれらの治療を受けなかった。

原発腫瘍組織の組織学

111人の患者からの腫瘍組織は、ck19発現について免疫組織化学的に検査された。 上昇したCk19発現は、特定の肺癌で観察されたが、ck19の損失はislikely EMT（と関連付けられている17）。 本研究では、CK19発現は多くのSCLC腫瘍では存在せず、男性では>50％、女性では100％であった。 そのようなものとして、ＣＫ１ ９発現は、他の肺癌と比較してＳＣＬＣ腫瘍において相対的に減少した（図１ ０Ｂ）。 1). 腺癌のうち、男性患者の腫瘍の約31％がCK19に対して陰性であり、これは女性（7％）にとってはるかに低かった。全体として、ＳＣＬＣ腫瘍組織は、Ｅｍｔ特徴の可能性がより高いことを示した（表ｉ）。 すべてのタイプの肺癌において、未治療または化学療法治療された患者腫瘍と比較して、TKItherapy後のck19陰性発現原腫瘍および胸水細胞の割合が明らかに減少した（Fig. 2).

CYFRA21-1レベル

血清および胸水CYFRA21-1レベルは、多くのタイプの癌、特に肺癌の悪性腫瘍の重要なマーカーと考えられています。 CYFRA21-1はCK19のafragmentであるため、我々はCK19発現胸水細胞の損失の関数として血清および胸水cyfra21-1レベルを調べた。 その結果、原発巣および胸水細胞でCK19が強く発現した場合、CYFRA21-1レベルが高く、原発腫瘍および/または胸水細胞でCK19発現が失われた場合、CYFRA21-1レベ 3). さらに、ＣＹＦＲＡ２ １−１レベルは、他のタイプの腫瘍と比較して、ＣＫ１ ９陽性ＳＣＣ腫瘍を有する患者の血清および胸水においてはるかに高かった（図１ ０Ａ）。 2). ＳＣＣ患者の血清および胸水におけるＣＹＦＲＡ２ １−１の高レベルは、陽性腫瘍におけるＣＫ１ ９の強い存在を反映している可能性が高い（図１ ０Ａ）。 1). 結果はまた、増加が正常範囲をはるかに上回っていたSCCを除いて、良性の塩基レベル（1.3-2.6ng/ml）と比較して、肺癌においてcyfra21–1レベルがわずかに上昇したことを示唆した（図。 3). しかし、CYFRA21–1レベルが大幅に胸水MEASUREMENTOF CYFRA21-1が最適な腫瘍マーカーであることを示唆し、肺癌患者の胸水における良性範囲（6.5-35ng/ml）（18）以上に上昇した。

その他の血清マーカー

CA125、CEA、NSE、AFPを含む腫瘍悪性腫瘍のマーカーを少数の患者の血清で測定し、患者とレベルの間でかなりの変動があった。したがって、ADC患者の場合、CA125、CEA、NSEおよびAFPwasの平均23.6±10.9, 48.3±39.7, 10.1±2.4, および2.1±0.6、それぞれ。 SCCを有する患者の場合、CA125、CEA、NSEおよびAFPの平均は57であった.1±31.5, 5.6±2.7, 20.8±2.5, それぞれ2.6±0.4であり、いずれも正常範囲と有意に異なっていなかった（図。 4).

tgf-β1による原発巣細胞へのEMTの誘導

tgf-β1を原発巣肺腫瘍細胞とインキュベートすると、多くの場合、EMTに関連する変化が生じた。 したがって、腺癌腫瘍のほぼ40％では、CK19陽性の原発巣細胞は、CK19発現を失い、EMT byTGF-β1を受けるように誘導された。 腫瘍のこの割合は、ＳＣＣでは２ ８％であり、ＳＣＬＣでは５ ０％であった（図１ ０Ｂ）。 5). したがって、SCLC一次焦点細胞は、より容易にTGF-β1によってEMTを受けるように誘導される。 上記で述べたように、ＳＣＬＣ初代細胞は、ＴＧＦ−β１（Ｔａｂｌｅｉ）による誘導なしでも、より高いレベルのＥＭＴを示す。

EMTの重要なマーカーの別のセットはofE-cadherinの損失およびvimentinの表現の利益です。 E-カドヘリンは、腺癌原発腫瘍細胞のほぼ37.5％、SCC腫瘍細胞の52.3％およびSCLC腫瘍細胞の22％においてtobe陰性であることが見出された（図10B）。 ＴＧＦ−β１で処理する前に、図６に示すように、ＴＧＦ−β１で処理する前に。 コンストラストにより、これらの腫瘍におけるビメンチン発現は、腺癌腫瘍細胞の23.2％、SCC腫瘍細胞の33.3％およびSCLC腫瘍細胞の31.3％において陽性であった（ 7). Ｔｇｆ−β１による肺腫瘍一次焦点細胞の治療に続いて、Ｅ−カドヘリン発現の喪失は、常に、インビメンチン発現の増加と関連していた（図４Ａ）。 8). Ｔｇｆ−β１に対するこの応答（ｅ−カドヘリン発現の４ ０％の変化およびビメンチン発現の５ ７％）を示したＳＣＣ腫瘍の優位性は、腺癌およびＳＣＬＣのそれよりも高い（図１Ａ）。 6).

ディスカッション

原発性癌組織および胸水におけるCK19の比較発現状態は、これらの癌細胞の転移能力を評価するのに有用であり得る。 したがって、患者の胸水細胞は、同じ患者の原発癌組織と比較してCK19の陰性発現のレベルが高い場合、陰性Ck19発現は浸潤および転移に関連していると仮定される（19）。 したがって、本研究では、SCLC腫瘍を有する患者の大部分は、CK19の発現を伴わない腫瘍組織を有し、これらの患者における胸水細胞は、SCLCの典型的な特徴であ CK19発現の損失のためのいくつかの理由は、変更された発現と強化されたタンパク質分解分解（を含むsuggestedincludingされている21）。

CYFRA21-1はCK19の断片であるため、血清および胸水CYFRA21-1レベルは、多くのタイプの癌、特に肺癌（7,21）の悪性腫瘍の重要なマーカーと考えられている。 しかし、循環CYFRA21-1レベルに基づく癌診断を確実に行うことは困難であり、CYFRA21-1レベルが減少し、他の症例（7,21）が増加している肺癌症例があるためである（7,21）。しかし、本所見から、血清CYFRA21-1レベルは、応答する原発腫瘍組織と比較して胸水におけるCK19発現の喪失によって検出されるように、EMTの可能性の増加 従って、primaryfocusおよび胸水からの癌細胞のck19表現の状態の血清CYFRA21-1levelsalongは肯定的に肺癌細胞のinvasionand metastasisの能力を識別できます。 一般的に使用される癌診断であるCA125、CEA、AFPおよびNSEを含む他のmarkersincludingは、この評価で一貫していませんでした。

EMTを介して最初の癌細胞に転移能力が与えられ、EMTを誘導する主な要因の一つはTGF-β1である。 TGF-β1は通常、上皮細胞増殖の阻害因子として機能するが、多くの癌細胞においてシグナル伝達経路が変化するため、tgf-β1は肺癌細胞を含む癌細胞の増殖を促進する働きをする(22)。 TGF-β1は、癌細胞の増殖を促進することに加えて、癌細胞のEMTを促進し、したがって癌細胞の浸潤および転移に寄与することが知られている。 上皮組織における原発腫瘍発生の初期段階では、TGF-β1が細胞周期の停止とアポトーシスを介して腫瘍成長の阻害剤として作用することが示唆されている（23,24）。しかし、腫瘍の進行が起こると、腫瘍発達の後期段階では、TGF-β1シグナル伝達経路の不活性化または細胞周期の異常な調節のいずれかがあり、癌細胞はTGF-β1による増殖阻害に対して抵抗性になる（23,24）。 これらの条件下では、癌細胞による増殖促進剤としてTGF-β1が使用される（25)。 MRNAおよびタンパク質ofTGF-β1の発現は、膵臓、結腸、胃、肺、子宮内膜、前立腺、乳房、脳、および骨（を含む癌の多くのタイプで大幅に上昇した26）。

肺癌患者で上昇することが知られているTGF-β1などのサイトカインの存在下でEMTを受ける傾向が強化されることを考慮して、tgf-β1による一次焦点細胞のEMTinducibilityをex vivoで調べた。用いられたEMTマーカーに応じて、SCLCおよびSCC腫瘍は、TGF-β1誘導EMTを受けるahigher能力を持っていた。 SCLC一次病巣細胞は、CK19発現の喪失を考慮すると、TGF-β1によってEMTをより容易に受けるように誘導される。 実際には、SCLC原発腫瘍細胞におけるCK19の欠如の点で、EMTの高い程度がある。 Ｂｙｃｏｎｔｒａｓｔでは，ＳＣＣ腫よう原発細胞はＥ-カドヘリンの消失とビメンチン発現の上昇によって応答する。 N-カドヘリンのアップレギュレーションと一緒にE-カドヘリンのダウンレギュレーションは、Emtプロセスを特徴づけ、これらのタンパク質の発現のこれらの変化は、アポトーシスandanoikis（27,28）に対する抵抗性の獲得と関連している。

要約すると、本研究の結果は、一次焦点細胞のck19発現状態と胸膜灌流と一緒に血清CYFRA21-1の完全な画像を有することによって、肺腫瘍細胞の浸潤およびmetastasis この評価は、単離された一次焦点細胞の、細胞培養中のＵＮＤＥＧＯＴＧＦ−β１誘導ＥＭＴに対する傾向を調べることによってさらに改善され得る。

謝辞

著者はYong Chen博士とJixin Jiang博士からの技術的な支援を認めたいと考えています。

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