CMV予防–するかしないか、それは質問です

はじめに

サイトメガロウイルス（CMV）は、移植に悪影響を及ぼ ＣＭＶ症候群は腎移植の初期から認められている。 前ガンシクロビル(GCV)時代には、唯一の処置はimmunosuppressionの減少でした。

移植において、感染を予防することは、感染を治療することよりも重要ではないにしても重要であり、したがって予防である。 トリメトールプリム-スルファメトキサゾール（TMP-SMX）予防は、ニューモシスチス肺炎（PCP）の頻度を減少させている。 移植レシピエントでは、CMVは直接的な効果（例えば大腸炎）と間接的な効果の両方を有する。 後者には、とりわけ、移植片拒絶および細菌または真菌感染に対する感受性が含まれる。

したがって、移植におけるCMV予防の重要性については疑問がないはずである。 効果的で、安全で、管理が容易で、高価ではない薬剤が利用可能である場合、それはすべての移植レシピエントに与えられるべきである。

予防の役割は、魅力的な代替手段である先制療法（PRE-emptive therapy）のために疑問視されている。 療法は疫学的なか実験室のマーカーによって活動的なか厳しい病気のために危険がある状態にあると知られている人口への抗菌剤の管理を含みま したがって、抗ＣＭＶ剤は、すべての移植レシピエントに投与される必要はないが、リスクのあるサブ集団に選択的に投与することができ、これは潜在的にコストを節約し、毒性を減少させる。 実際に安全であることが示されている場合、予防の役割に真剣に挑戦します。

確かに、これは事実でした。 予防法および前に両方移植の受け手のCMVの病気の発生を減らして下さい。 我々は今、それらの間で選択する必要があります。

予防

予防に関する初期の研究は、CMV免疫グロブリン（Ig）による受動免疫で構成されていた。 CMV Igは、移植レシピエントにおけるCMV疾患のリスクを減少させたが、最も感受性の高いD+R−患者を保護しない傾向があった。 CMV Igは高価です。

抗ウイルス薬アシクロビル（ACV）、ガンシクロビル（GCV）およびそのプロドラッグ、バラシクロビル（VAC）およびバルガンシクロビル（VGC）による予防もCMV疾患から保護する。 1990年代を通じて、移植医師がCMV予防のための選択肢を進化させるデータが浮上した。

腎移植レシピエントを対象としたプラセボ対照無作為化臨床試験（RCT）では、ACVは症候性CMV疾患の割合を減少させた。 同種骨髄移植（BMT）レシピエントでは、i.v.ACVはcmv感染および疾患のリスクを低減する上でプラセボよりも優れていた。 しかし，ＧＣＶと比較すると，ＡＣＶ予防は劣る傾向があった。

CMV感染に対する予防のためのRCTにおけるGCVの経口製剤は、プラセボよりも優れており、d+Rサブグループに及ぶ利益を有することが証明された。

ACVは1990年代の大部分を通じてGCVによって覆われていたが、そのプロドラッグであるVACは、血清陰性腎レシピエントをCMV疾患から保護した。 ＶＡＣアームは急性拒絶反応の発生率が低かった。 この研究の批評家は、プラセボ群におけるCMV疾患の高率などの問題を強調している。

プロドラッグVGCは、移植レシピエントにおいても安全で有効であることが示されています。

しかし、予防は普遍性を暗示しているようであり、それは差別的ではありません。 すべての単一の移植レシピエントは、PCP予防を取得します。 しかし、移植レシピエントは、CMV疾患のリスクが異なります。 したがって、普遍的な予防は、特にGCVおよびVGCが毒性を伴わないわけではないので、過剰である可能性があり、したがってPREである。

先制療法

Schmidt et al. 35日目に気管支肺胞洗浄（BAL）に骨髄移植（BMT）レシピエントを受け、CMVのためのシェルバイアル培養（SVC）によってBAL流体をテストしました。 CMV陽性の患者は、GCVまたはプラセボに無作為化された。 CMV陰性群（予防なし）のCMV肺炎の率は12％であり、プラセボに無作為化されたCMV陽性群の率は70％であり、GCVに無作為化されたCMV陽性群の率は25％であった。 ＧＣＶの全経過を完了した患者はＣＭＶ肺炎を発症しなかった。

付随する社説で、ルービンはフレーズPREを造語しました。 Rubinと彼の同僚は、別のトラックに沿ってこの戦略を開発しました：疫学的（実験室ではなく）マーカーでCMV疾患のリスクを定義することによって、彼らは優雅 彼らの施設では、抗リンパ球抗体を受けている121抗体陽性移植レシピエントは、i.v.GCVまたはプラセボのいずれかに無作為化されました。 ＧＣＶ腕におけるＣＭＶ疾患の減少は統計的に有意であった。

PREはCMV診断の進歩なしに離陸することはできませんでした。 Pp65antigenaemiaの試金およびPCRの方法の広まった適用はCMVの活動を監視する手段を臨床医に与えた。 研究は、これらのアッセイは、症状の前に陽性である傾向があった良好な負の予測値で、敏感かつ特異的であることを示した。

PREに加入している医師は、pp65抗原血症またはDna血症が発生するまで、すべての移植レシピエントにGCVを与えることを延期することができました。 この戦略は、D+R−患者においてさえ、CMV感染および疾患の率を低下させるのに有効であることが証明されている。

予防に関する問題

予防に関連する2つの問題が確認されています：遅延CMV疾患とGCV抵抗性。

Shibolet et al. いくつかの移植レシピエントは、移植後2年以上CMV疾患を開発したことがわかった;後期CMV疾患の発生は、抗ウイルス予防または拒絶エピソードの早期 VGC予防の100日間を採用した試験では、18％が12ヶ月のマークでCMV疾患を発症していました。

CMV感染に対する感受性にかかわらず、抗生物質がすべての患者に長期間投与されるため、予防の非差別的性質は感染症の基本的な原則に違反する。 結果はGCV抵抗です。 ＧＣＶ予防で２ ４ ０人の臓器移植レシピエントを１ ０ ０日間管理していたユニットにおいて、Ｌｉｍａｙｅ ｅ ｔ ａ ｌ． 17は移植後101日を超えてCMV疾患を発症したことに留意した。 VGCは、より良い生物学的利用可能性を通じて、最近示唆されているように、同様の問題に関連していない可能性があります。

PREの問題

PREの弱点の一つは、pp65抗原またはDNAが疾患の発現の直前、同時に、または後に検出される可能性があることです。 Pre-emptする機会は失われます;1つはGCVの処置の線量を使用しなければなりません。

Paya et al. 毎週のPCRとSVCと肝臓移植レシピエントに続きました。 CMV DNAが検出されたとき、患者はp.o.GCVまたはプラセボに無作為化された。 この研究では、P.o.GCVのPREにおける有用性を評価しようとしました。 CMV疾患の累積確率は、gcv群ではゼロであり、プラセボ群では5％であった。 しかし、D+R−患者の23％では、PCR陽性は、P.o.GCVの使用が排除されたCMV感染の発症に関連して非常に近い時間的に検出されました。

pp65抗原血症およびCMV DNAemiaが一般的に疾患に先行するが、これは普遍的にはそうではない。 これのための説明は血の標本のコレクションと結果間の間隔です—これは血の（欠乏の）頻度と関連しているかもしれません、またはPCRの操業の（欠乏の） 生物学的説明は、R患者におけるウイルス複製の迅速性である可能性がある。 免疫不全患者では、CMVの倍増時間は約1日である。

予防とPRE

予防とPREをRctで比較したSingh et al. . 肝移植レシピエントは二つのグループに無作為化された。 一つのグループは、p.o.ACVを受けました。 監視培養物がＣＭＶを生じた場合、他の者はｉｖｇｃｖを受けた。 ＡＣＶ腕はＣＭＶ病が多かった。 この研究は、予防戦略のではなく、ACVの弱さを示した場合、一つは不思議に思います。 それにもかかわらず、これらの研究者は、PREの優位性を示唆する印象的なフォローアップデータを提供しています: 予防的アプローチでＶＧＣを使用した場合，遅発性ＣＭＶ疾患は見られなかった。 実際、189人年のフォローアップ後にCMV疾患は記録されなかった。 しかし、有意に、1つのメタアナリシスは、予防が細菌感染などのCMV疾患の間接的影響の割合を減少させることを示唆した。

前生物学的に優れていますか？

BMTレシピエントでは、CD8+細胞の回復はCMV疾患を予防するために重要である。 ＧＣＶ予防を受けたＢＭＴレシピエントは、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋ＣＭＶ特異的Ｔ細胞応答を回復することができなかった。 Spaceは、CMV免疫学の詳細な議論を可能にしないが、GCV処置された人では、すべてのウイルス抗原がT細胞応答を活性化するために利用可能であり得るとは限らない。 ウイルス抗原の完全なレパートリーが発現されるように、低悪性度のウイルス複製を可能にすることは、免疫回復を助けるように見えるかもしれない。 しかし、BMTレシピエントのデータは、固体臓器移植レシピエントには適用できない場合があります。

後期CMV病は、免疫抑制の継続的な必要性にも関連している可能性がある。 カルシニューリン阻害剤はｉｎ ｖｉｖｏ ＰＣＲとして記載されている。 Ciclosporinは単独で反リンパ球の抗体はあるが、潜伏ウイルスを再活性化しません。 しかし積極的に複製のウイルスがあればciclosporin、tacrolimusおよびrapamycinはウイルスの複製を促進するかもしれません。 これらの理論の組み合わせは、カルシニューリン阻害剤のIN vivo PCR効果を世話しながら、ウイルス活性の証拠のために密接に患者を追跡し、活性が検出されたときにウイルスを抑制することは、免疫再構成に役立つ可能性があることを示唆している。

コスト

Kusne et al. PREは予防法と比較して費用対効果が高いことを示した。 Singhal et al. 予防に対する”標的予防”アプローチを研究し、前者は生涯あたり£1587以下の費用がかかることがわかりました。 彼らは、肝臓移植ユニットを標的とした戦略を採用することを推奨した。 彼らの”標的予防”アームにはpp65抗原血症またはDNAemiaを監視するコストが含まれていなかったため、これは一般的に行われているようにかなり前ではあ しかし、彼らの記事は、ターゲットを絞ったアプローチがお金を節約することを示唆しています。

結論

テクノロジーは、当惑する可能性のある選択肢を提供します。 各戦略のためのまたは反対のケースは、適切にパワー rctを通じて説得力を作ることができるまで(そしてエンドポイントは、CMVの直接的および間接的な影 CMV疾患のリスクが最も高い患者—D+R−または抗リンパ球抗体のレシピエント-は予防を必要とするかもしれませんが、他の患者には先制モードが続きます。

利益相反計算書。 何も宣言していない。