Clarinex-D12hr（DesloratadineおよびPseudoephedrineの硫酸塩）:使用、適量、副作用、警告する相互作用

臨床薬理学

行為のメカニズム

Desloratadineは選択的なH1受容器のヒスタミン受容体bindingdataは、2-3ng/mL（7ナノモル）の濃度で、デスロラタジンは、ヒトヒスタミンH1受容体との有意な相互作用を示すことを示している。デスロラタジンはｉｎｖｉｔｒｏでヒト肥満細胞からのヒスタミン放出を阻害した。ラットおよびモルモットのradioligand H1受容器bindingstudyのradiolabeledティッシュの配分の調査の結果はdesloratadineが容易にbloodbrain障壁を交差させないことを示した。この所見の臨床的意義は不明である。

Pseudoephedrine sulfateは経口的に活性な交感神経系アミンであり、鼻粘膜に充血除去作用を発揮する。硫酸プソイドエフェドリンはアレルギー性鼻炎による鼻づまりの緩和に有効な薬剤として認識されている。 Pseudoephedrineはエフェドリンのそれらに類似したperipheraleffectsおよびに類似した中央効果を作り出しますが、アンフェタミンよりlessintense。それは興奮性の副作用の可能性があります。

薬力学

Whealおよび火炎信号

desloratadineの単一のandrepeated5mgの線量に続く人間のヒスタミンの皮のwheal調査は薬剤が1時間までにanantihistaminic効果を表わすことを示しました;こデスロラタジン5mgグループ28日間の治療期間にわたってヒスタミン誘発性皮膚wheal tachyphylaxiswithinの証拠はありませんでした。ヒスタミンホイール皮膚検査の臨床的関連性は不明である。

QTCへの影響

CLARINEX-D12時間延長リリース錠剤の臨床試験では、Ecgは、最後の投与後1〜3時間以内にベースラインおよびエンドポイントで記録された。 Ecgの大部分は、ベースラインとエンドポイントの両方で正常であった。臨床的に意味のある変化は、qtc間隔を含む任意のECGパラメータのためのclarinex-D12時間延長放出錠剤を用いた治療後に観察されなかった。 7.1と6.4bpmの心室率の増加は、それぞれ、デスロラタジン単独で受信insubjects3.2bpmの増加と比較して、CLARINEX-D12時間延長放出錠剤andpseudoephedrineグループで観察されました。 CLARINEX45mgの単一の毎日の線量正常な男性および女性のボランティアに10日間与えられた。

この研究で得られたすべてのEcgは、心臓専門医によって手動で切断された方法で読み取られました。 CLARINEX治療対象では、プラセボと比較して9.2bpmの最大心拍数の平均増加。Ｂａｚｅｔｔ法とＦｒｉｄｅｒｉｃｉａ法の両方により，ｑｔ間隔を心拍数（Ｑｔｃ）に対して補正した。QTc（Bazett）を使用して、プラセボに対してCLARINEX治療されたサブジェクトで8.1msecの平均増加があった。 QTc（Fridericia）を使用してプラセボに関連してCLARINEX扱われた主題の0.4msecの平均increaseofがありました。臨床的に関連する有害事象は報告されなかった。

薬物動態

吸収

単回投与薬物動態研究では、デスロラタジンの平均最大血漿濃度（Tmax）は、投与後約4-5時間で発生し、平均ピーク血漿濃度（Cmax）および濃度-時間曲線（AUC）の下にそれぞれ約1.09ng/mLおよび31.6ng•hr/mLが観察された。別の薬物動態学的研究では、食品およびグレープフルーツジュースは、デスロラタジンの生物学的利用能（CmaxおよびAUC）に影響を及ぼさなかった。

pseudoephedrineの場合、平均Tmaxは投与後6-7時間で発生し、平均ピーク血漿濃度（Cmax）と約263ng/mLと4588ng•hr/mLの濃度-時間曲線（AUC）の下の面積がそれぞれ観察された。食物はプセドエフェドリンの生物学的利用能（CmaxおよびAUC）に影響を及ぼさなかった。

clarinex-D12HOURExtended Release錠剤を健康なボランティアに14日間一日二回経口投与した後、デスロラタジン、3-ヒドロキシデスロラタジンおよびプソイドエフェドリンについて10日目に定常状態に達した。デスロラタジンについては、平均定常状態のピーク血漿濃度（Cmax）と濃度時間曲線AUC0-12時間の約1.7ng/mLと16ng•hr/mLの下の面積がそれぞれ観察された。

プソイドエフェドリンについては、平均定常ピーク血漿濃度（Cmax）およびAUC0〜12時間の459ng/mLおよび4658ng・hr/mLが観察された。

分布

デスロラタジンと3-ヒドロキシデスロラタジンは、それぞれ血漿タンパク質に結合し、約82％から87％および85％から89％である。デスロラタジンと3-ヒドロキシデスロラタジンのタンパク質結合は、腎機能障害を有する未変化のサブジェクトであった。

代謝

デスロラタジン（ロラタジンの主要代謝産物）は、活性代謝産物である3-ヒドロキシデスロラタジンに過剰に代謝され、その後グルクロン化される。 3-ヒドロキシデスロラタジンの生成に関与する酵素は同定されていない。デスロラタジンを用いた臨床試験からのデータは、一般集団のサブセットが3-ヒドロキシデスロラタジンを形成する減少性を有し、デスロラタジンの代謝不良であることを示している。薬物動態学的研究（n=3748）では、被験者の約6％がデスロラタジンのpoormetabolizersであった（3-ヒドロキシデスロラタジンとデスロラタジンのAUC比が0.1未満の被験者、またはアデスロラタジンの半減期が50時間を超える被験者として定義される）。これらの薬物動態学的研究には、2歳から70歳までの被験者977人、2歳から5歳までの被験者1575人、6歳から11歳までの被験者1196人、12歳から70歳までの被験者が含まれていた。貧しい代謝者の有病率に差はなかった年齢層を越えて。代謝不良者の頻度は、白人（2％、n=1462）およびヒスパニック（2％、n=1063）と比較して、黒人（17％、n=988）で高かった。悪いmetabolizersのdesloratadineへの中央の露出(AUC)はpoormetabolizersではない主題のより大きいおよそ6倍でした。 Desloratadineの悪いmetabolizersである主題はbeprospectively識別することができないし、desloratadineの推薦された線量とのdesloratadinefollowing投薬のハイレベルに露出されます。メタボライザーの状態が前向きに同定されたマルチドセクリニカルセーフティ研究では、合計94の貧しいメタボライザーと123の正常なメタボライザーが登録され、15-35日間クラリネックスシロップで処理された。これらの研究では、不十分な代謝剤と正常代謝剤との間で安全性の差は全体的に観察されなかった。これらの研究では見られないが、代謝不良の患者における暴露関連の有害事象のリスクの増加は見られない。

プソイドエフェドリン単独では、n-脱メチル化によって肝臓で不活性代謝物に不完全に代謝される（lessthan1％）。薬物その代謝産物は尿中に排泄される。 Pseudoephedrineの塩酸塩のanadministered線量の約55%から96%はtheurineで変わらずに排泄されます。

除去

CLARINEX-D12時間延長放出錠剤の単回投与後、デスロラタジンの平均血漿除去半減期は約27時間であった。別の研究では、desloratadine5mgの単一経口用量の投与後、CmaxおよびAUC値は、5および20mgの間の単一経口用量に続いて比例的に増加した。投薬の14日後の蓄積のThedegreeはthehalf生命および投薬の頻度に一貫していました。ヒトの質量バランス研究では、代謝産物として尿および糞便中に均等に分配された14C-デスロラタジン用量の約87％の回復を文書化した。血漿3-ヒドロキシデスロラタジンの分析は、デスロラタジンと比較して同様のTmaxおよびhalflife値を示した。

pseudoephedrineの平均排泄半減期は尿中pHに依存しており、排泄半減期はそれぞれ尿中pHが5または8の場合、約3-6または9-16時間である。

老人被験者

クラリネクタイブレットの複数回投与後、デスロラタジンの平均CmaxおよびAUC値は、若い被験者（<65歳）よりも20％高かった。体重のために正規化されたときの経口総体クリアランス（CL/F）は、2つの年齢層の間で類似していた。デスロラタジンの平均血漿除去半減期は33であった。被験者で7時間≥65歳。 3-ヒドロキシデスロラタジンの薬物動態は、高齢者対若年者で変わらないように見えた。これらの年齢関連の相違はbeclinically関連してまずないし、適量の調節はelderlypatientsで推薦されません。

小児対象

CLARINEX-D12時間延長放出錠は、12歳未満の小児患者に使用するための適切な投与形態ではありません。

再障害

デスロラタジン7.5mgの単回投与後、薬物動態は軽度（n=7）の被験者で特徴づけられた; クレアチニンクリアランス51-69mL/分/1.73m2）、中等度（n=6;クレアチニンクリアランス34-43mL/分/1.73m2）および重度（n=6;クレアチニンクリアランス5-29mL/分/1.73m2）腎障害または血液透析依存性（n=6）被験者。軽度および中等度の腎障害を有する被験者では、cmaxおよびAUC値の中央値は、正常な腎機能を有する被験者に対して、それぞれ約1.2および1.9倍増加した。重度の腎障害または血液透析依存性であった被験者は、Cmaxおよびauc値はそれぞれ約1.7倍および2.5倍増加した。 3-

ヒドロキシデスロラタジン濃度の最小変化が観察された。デスロラタジンと3-ヒドロキシデスロラタジンは血液透析によって不十分に除去された。デスロラタジンと3-ヒドロキシデスロラタジンの血漿タンパク質結合は腎障害によって変化しなかった。

プソイドエフェドリンは主に未変化の薬物として尿中に排泄され、残りは明らかに尿中で代謝される。したがって、pseudoephedrineはrenalimpairment患者に蓄積する可能性があります。

肝障害

デスロラタジンの単回経口投与後、薬物動態は、肝障害のChild-Pugh分類によって定義される軽度（n=4）、中等度（n=4）および重度（n=4）の肝障害を有する被験者および正常な肝機能を有する8人の被験者において特徴付けられた。被験者肝障害は、重症度にかかわらず、正常な被験者と比較してAUCで約2.4倍の増加を有していた。軽度、中等度、および重度の肝障害を有する被験者におけるデスロラタジンの見かけの経口clearanceofは、それぞれ、正常な被験者のそれの37％、36％、および28％であった。肝障害を有する被験者におけるデスロラタジンの平均消失半減期の増加が観察された。 3-ヒドロキシデスロラタジンの場合、組み合わせた肝障害を有する被験者の平均CmaxおよびAUCvaluesは、正常な肝機能を有する被験者と統計的に有意に異な

性別

女性被験者は、男性被験者と比較して、それぞれ10％と3％高いデスロラタジンCmaxとAUC値をCLARINEX Tabletshadで14日間治療しました。 3-ヒドロキシデスロラタジンCmaxとAUC値は、男性と比較して女性では、それぞれ45％と48％でalsooincreasedされました。しかし、これらの明らかな違いは、臨床的に関連している。

Race

CLARINEX錠で14日間治療した後、デスロラタジンのmax値とAUC値は白人と比較してそれぞれ18％と32％高かった。 3-ヒドロキシデスロラタジンのためにtocaucasians比較された黒人のCmaxおよびAUCの価値のacorresponding10%の減少がありました。これらの違いは臨床的に関連性があるとは考えられていません。

薬物相互作用

健康な男性（各研究でn=12）と女性（各研究でn=12）の2つの制御されたクロスオーバー臨床薬理学研究では、デスロラタジン7.5mg（1.5倍の日量）をエリスロマイシン500mgと8時間ごとに、またはケトコナゾール200mgを12時間ごとに10日間同時投与した。 3つの別の制御された、平行グループの臨床pharmacologystudiesでは、5mgの臨床線量のdesloratadineは250mgに4日間毎日一度続いているazithromycin500mgと共administered（n=18）またはフルオキセチン20mgと7日間…..増加した血漿濃度が(CmaxとAUC0-24時間)デスロラタジンと3-ヒドロキシデスロラタジンの観察されました(表2参照),デスロラタジンの安全性プロファイルの臨床的に関連する変化はありませんでした,心電図パラメータによってasassessed(補正QTintervalを含みます),臨床検査,バイタルサインと有害事象.

表2: Changes in Desloratadine and3-hydroxydesloratadine Pharmacokinetics in Healthy Male and Female Subjects

	Desloratadine		3-hydroxydesloratadine
	Cmax	AUC 0-24hrs	Cmax	AUC 0-24hrs
Erythromycin (500 mg Q8h)	+24%	+ 14%	+43%	+40%
Ketoconazole (200 mg Q12h)	+45%	+39%	+43%	+72%
Azithromycin (500 mg Day 1, 250 mg QD x 4 days)	+ 15%	+5%	+15%	+4%
Fluoxetine (20 mg QD)	+15%	+0%	+ 17%	+ 13%
Cimetidine (600 mg Q12h)	+12%	+ 19%	-1 1%	-3%

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Reproductive Toxicology Studies

Desloratadine was not teratogenic in rats at doses up to48 mg/kg/day (estimated desloratadine and desloratadine metabolite exposureswere 推奨される毎日のオラルドースでヒトの約210倍のAUC）または60mg/kg/日までの用量でウサギで（推定デスロラタジン曝露は、推奨される毎日の経口用量でヒトの約230倍のAUCであった）。別の研究では、移植前の損失の増加と移植および胎児の数の減少は、24mg/kgの雌ラットで認められた（推定デスロラタジンおよびデスロラタジン代謝物の曝露は、推奨される毎日の経口用量でヒトのAUCの約120倍であった）。減らされた体重および遅い復帰の反射は9mg/kg/dayまたはより大きい線量で子犬で報告されました（推定desloratadineおよびdesloratadineの代謝物質のexposureswereおよそ50倍またはtherecommended毎日の口頭線量で人間のAUCより大きいです）。デスロラタジンは、3mg/kg/日の経口用量での子犬の発達に影響を及ぼさなかった（推定デスロラタジンおよびデスロラタジンメタボライト曝露は、推奨された毎日の経口用量でのヒトにおけるAUCの約7倍であった）。

臨床試験

季節性アレルギー性鼻炎

CLARINEX-D12時間延長放出錠の臨床的有効性と安全性は、12-78歳の1248人の被験者を含む2週間の多施設無作為化平行グループ臨床試験で評価され、そのうち414人がCLARINEX-D12時間延長放出錠を受けた。 2つの試験では、被験者は無作為化され、Clarinex-D12時間延長放出錠を1日2回、CLARINEX錠

5mgを1日1回、または徐放性pseudoephedrinetablet120mgを1日2回2週間投与した。患者の大部分は18歳以上8112歳未満の65歳で平均年齢は35.8歳であり、64％が優勢であった。患者の民族性は白人82%、黒人9%、ヒスパニック系6%、アジア系3%であった。主な有効性変数は、4つの鼻症状（鼻漏、鼻づまり/混雑、鼻のかゆみ、くしゃみ）と4つの非鼻症状（かゆみ/燃える目、涙/水やり目、目の赤み、耳/口蓋のかゆみ）の4点スケール（0=なし、1=軽度、2=中等度、および3=重度）の二度反射患者スコアリングであった。両方の試験では、鼻づまりを除く総徴候のスコアによってASMEASURED CLARINEX-D12時間の延長解放のタブレットのtheantihistaminic効力は、2週の処置の期間に単独でpseudoephedrineよりsignificantlygreaterでした; そして鼻のムレ/混雑によって測定されるCLARINEX-D12時間の延長解放のタブレットのthedecongestant効力は、2週の処置の期間にわたるかなり大きかったthanCLARINEX（単独でdesloratadine）でした。 1回の2回の試験からのPrimaryefficacy変数の結果を表3に示す。

表3: 季節性アレルギー性鼻炎を有する被験者における2週間の臨床試験における症状の変化

治療グループ (n)	平均ベースライン* (SEM)	ベースラインから (%変化)を変更、 (SEM)	CLARINEX-D成分との12時間の比較 (P値)
総症状スコア（鼻づまりを除く)
クラリネックス-D12時間延長放出錠BID(199)	14.18 (0.21)	-6.54 (-46.0) (0.30)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	14.06 (0.21)	-5.07 (-35.9) (0.30)	P < 0.001
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	14.82 (0.21)	-5.09 (-33.5) (0.30)	P < 0.001
Nasal Stuffiness/Congestion
CLARINEX-D 12 HOUR Extended Release Tablets BID (199)	2.47 (0.027)	-0.93 (-37.4) (0.046)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	2.46 (0.027)	-0.75 (-31.2) (0.046)	P=0.006
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	2.50 (0.027)	-0.66 (-26.7) (0.046)	P < 0.001
SEM=平均の標準誤差 *ベースラインで資格を得るために、ベースラインの3日前とベースライン訪問の朝の二度の日記反射スコアの合計は、総鼻症状スコア（鼻漏、鼻づまり/鬱血、鼻のかゆみ、くしゃみの4つの鼻症状の合計）に対して合計≥42、総非鼻症状スコア（4つの非鼻症状の合計）に対して合計≥35であった。の各個人のスコアが14ドルであることを示しています。鼻のムレ/混雑およびrhinorrhea。各症状は、4点の重症度スケール（0=なし、1=軽度、2=中等度、3=重度）で採点された。 †2週間の治療期間にわたって平均したスコアの平均低下。 ①関心の比較は太字で示しています。

性別、年齢、または人種によって定義されたsubjectsdefinedのサブグループ間でclarinex-D12時間延長放出錠剤の有効性に有意差はなかった。