CIRT

臨床上の質問

確立されたアテローム性動脈硬化性心疾患（以前のMIまたは多血管冠状動脈疾患に加え、2型糖尿病またはメタボリックシンドローム）の患者では、低用量メトトレキサートはプラセボと比較して心臓事象を減少させるか？

ボトムライン

確立されたアテローム性動脈硬化性心疾患（以前のMIまたは多血管冠疾患に加え、2型糖尿病またはメタボリックシンドローム）の患者では、低用量のメトトレキサートは、非出生MI、非出生脳卒中、血管再生につながる不安定狭心症の入院、または2.3年後の心血管死亡の主要エンドポイントを減少させなかった。

主なポイント

炎症がアテローム性動脈硬化性心疾患の進行の原因因子であることが示されています。 CANTOS試験では、モノクローナル抗体canakinumabによる自然免疫の強力な活性化剤であるインターロイキン-1Bの選択的阻害は、脂質レベルまたは血圧に有意な効果を発揮することなく、MIおよび残留的に上昇したc反応性タンパク質の病歴を有する患者の心血管イベントの減少をもたらした。 しかし、カナキヌマブの広範な利用は、高コストおよび臨床使用経験の欠如によって制限されたままである。 対照的に、メトトレキサートは、確立されたアテローム性動脈硬化性心臓病患者の心血管イベントを減少させるために炎症の変調を達成するための可

2018年の心血管炎症軽減試験（CIRT）では、低用量メトトレキサート（週1回15〜20MG）またはプラセボのいずれかを用いた4,786人の患者を無作為化した。 中央値では2.3年（有効性の欠如のために早期に研究を終了した後）、非出生MI、非出生脳卒中、血管再建につながる不安定狭心症の入院、または心血管死亡（メトトレキセートで4.13人当たり100人当たり4.31人当たり100人当たり）の主要エンドポイントに差はなかった。 8ヶ月では、c反応性タンパク質、インターロイキン-1B、またはメトトレキサート療法とインターロイキン6を含む炎症マーカーのベースラインから顕著な減少 メトトレキサートに無作為化された患者における細胞減少症、肝機能検査の上昇、および非基底細胞皮膚癌の発生率には適度な増加があった。

要約すると、CIRT試験は、確立されたアテローム性動脈硬化性心疾患を有する患者における低用量メトトレキサートの使用に対する利益はなく、非基底細胞性皮膚癌を含む有害作用の適度ではあるが有意な増加を示唆している。 注目すべきは、CANTOSとは対照的に、CIRTへの登録は残留的に上昇したc反応性タンパク質レベルを必要とせず、登録時の中央値レベルは1で比較的低かった。6mg/L;従って、利点の欠乏は目標とするために限られた炎症性活動の患者の登録と関連していたかもしれません。 メトトレキサートによる炎症活性のための代理マーカーの有意な減少の欠如を考えると、これはさらに専用の研究を必要とするが、より効果的な用量が利 あるいは、メトトレキサートの下流標的は、単にアテローム性動脈硬化症の進行の炎症性成分に重要ではないことが可能である。

ガイドライン

2018年現在、この試験の結果を反映したガイドラインは公開されていません。

デザイン

• 多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照
• N=4786
  • 低用量メトトレキサート（N=2391）
  • プラセボ（N=2391）
  • 低用量メトトレキサート（N=2391）
  • 低用量メトトレキサート（N=2391）
  • 低用量メトトレキサート（N=2391）
  • 低用量メトトレキサート（N=2391）=2395)
• 設定:北米の417センター
• 登録:2013年4月4日-2018年3月13日
• フォローアップの中央値:2.3年
• 分析:治療の意図
• 主な結果: 非出生MI、非出生脳卒中、血管再建につながる不安定狭心症の入院、心血管死亡

人口

包含基準

• 年齢≥18歳
• 過去の心筋梗塞および/または血管造影による多血管冠状疾患
• 2型糖尿病および/またはメタボリックシンドローム
• 計画されているすべての血管再建手順を完了しました
• 指標mi、外科的処置またはその他の重大な病気から60日間医学的に安定した

除外基準

• 慢性 肝疾患
• ループスまたは関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病などの慢性炎症性疾患
• 慢性感染症
• 間質性肺疾患または肺線維症
• 過去5年間の骨髄増殖性疾患
• HIV陽性
• メトトレキサートに対する要求または不耐性
• メトトレキサートに対する要求または不耐性
• 非基底細胞悪性腫瘍の病歴またはリンパ増殖性疾患の治療歴5年以内
• 葉酸代謝を変化させる薬物の使用要件
• アルコール乱用の病歴または 週4ドリンク未満に消費を制限したくない
• 出産可能性のある女性（経口避妊薬を使用していても）または授乳の意思
• 研究期間中に子供を父親に反応修飾剤
• B型肝炎またはC型肝炎の既往
• 慢性心膜滲出液、胸水、または腹水
• nyhaクラスIV心不全

ベースライン特性

プラセボ群から。

• 人口統計:年齢66.0歳、女性18.2%、非白人20.9%
• 併存疾患:喫煙者11.3%、BMI31.3、HTN90.6%、hx MI60.9%、多血管冠動脈疾患39.1%、DM34.4%、メタボリックシンドローム32.6%、CHF13.9%、hx PCI59.3%、Hx CABG43.1%、早期Cadの家族歴25.3%
• 医薬品：ACEI/ARB72.0%、スタチン85.7%、ベータ遮断薬79.5%、抗血小板薬85.8%
• バイオマーカー：総コレステロール140.9、LDL68.0、HDL41.0、HSCRP1。50、IL-1B1.46、IL-6 2.30、a1c6.5

介入

• 患者は、低用量のメトトレキサートまたはマッチングプラシーボに1:1をランダム化
• 適格患者は、5-8週間持続するオープンラベルランイン相を受け、毎日1mgの経口葉酸を投与し、週に一度経口メトトレキサートを5MGから10MGから15MGに順次増加させる用量で投与した。
  • ランイン期に副作用または実験室異常を経験した患者は除外された
  • 副作用または実験室異常なしで15MGの用量を二週間連続で許容した患者は無作為化に進んだ
• サイト、インデックスイベントの種類、インデックスイベントからの時間、および危険因子に関する状態によって無作為化された
• すべての患者が葉酸1MGを毎日服用した
• 4ヶ月で、研究薬の用量は毎週20MG（またはマッチングプラシーボ）に増加した
• コンピュータ化されたアルゴリズム 518>

アウトカム

低用量メトトレキサート対プラセボ

一次アウトカム

非出生MI、非出生stroke中、血管再建を必要とする不安定狭心症の入院201(4.13%)対207(4.31%);hr0.96(95%ci0.79-1.16);p=0.67

二次アウトカム

いずれかの原因による死亡96(1.80%)vs.83(1.55%);HR1.16(95%Ci0.87-1.1.2);p=0.67

二次アウトカム

いずれかの原因による死亡96(1.80%)vs.83(1.55%);HR1.16(95%Ci0.87-1.2);p=0.67

48（0.95％）vs53（1.06％）；HR1.06（95％CI0.60-1.31）非出生MI113（2.29％）vs114（1.29％）；HR0.95（95％CI0.81-1.12）非出生MI48（0.95％）vs53（1.06％）；HR1.06（95％CI0.60-1.31）非出生MI113（2.29％）vs114（1.06％）2.32%);hr0.99(95%CI0.76-1.29)

安全性アウトカム

重篤な有害事象569(13.5/100人-年)vs.549(13.0/100人-年);P=0.52任意のがん52(1.03/100人-年)vs.30(0.60/100人-年);P=0.02(1.02/100人-年);P=0.02(1.03/100人-年);p=0.02(1.03/100人-年);p=0.02(1.03/100人-年);p=0.02(1.03/100人-年);p=0.02(1.03/100人-年);上昇したALT49(0.97/100人-年)vs.17(0.34/100人-年);P<0.001白血球減少241(5.14/100人-年)vs.172(3.63/100人-yr);p<0.001

サブグループ分析

• インデックスイベントの種類、インデックスイベントからの時間、登録時の糖尿病またはメタボリックシンドロームに関する状態、試験に登録された時間、またはベースライン高感度c反応性タンパク質のレベルによって有意な相互作用はなかった

批判

• ランインフェーズ5-8週間持続するメトトレキサート開始を許容することが知られている患者のみが研究に含まれていたので、一般化可能性
• 8ヶ月での炎症マーカーの減少の欠如 メトトレキサートの投与量は、より効果的な投与量が炎症活性の抑制および心血管アウトカムの減少を達成する可能性を排除するものではない
• カントスとは異なり、研究エントリー時の炎症マーカーの上昇の必要性はなく、したがって登録時のhsCRPの中央値は低かった（カントスでは1.6mg/L対4.2mg/L）。 したがって、多くの登録患者における残留炎症活性の欠如は、メトトレキサートによる観察された効果の欠如に寄与している可能性がある。

資金調達

• NHLBIが支援する研究