CHOPはERストレス応答における多機能性転写因子である

Abstract

小胞体(ER)に展開されたタンパク質が蓄積すると、ERストレスが誘導される。 ER恒常性を回復させるために、細胞はunfold protein response（UPR）と呼ばれる非常に特異的なER品質管理システムを持っています。 延長されたERの圧力またはUPRの機能不全の場合には、apoptosisの信号を送ることは活動化させます。 このERストレス誘発性アポトーシスは、いくつかの立体構造疾患の病因に関与している。 CCAATエンハンサー結合蛋白質相同蛋白質（CHOP）は、ERストレスによって誘導され、アポトーシスを仲介します。 Gotohグループによる最近の研究は、chop経路がマクロファージにおけるERストレス誘発性サイトカイン産生にも関与していることを示している。 ER応力応答におけるＣＨＯＰの多機能的役割を以下に議論した。

小胞体（ER）ストレスは、グルコース飢餓、糖タンパク質の誤グリコシル化、ER内腔からのカルシウム欠乏、タンパク質合成および分泌の上昇、タンパク質の折り畳み、輸送または分解の失敗など、多くの生理学的および病態生理学的条件によって引き起こされる（1）。 このような状態に応答して、細胞は、3つのタイプのER膜貫通受容体によって媒介されるERストレス応答として知られる適応経路を介してER機能不全: プロテインキナーゼRNA様ERキナーゼ(PERK)、活性化転写因子6(ATF6)およびイノシトール必要酵素1(IRE1)(Fig. 1). 非ストレス条件下では、ERストレス受容体のすべての三つは、ERシャペロン免疫グロブリン重鎖結合タンパク質（BiP;GRP78としても知られている）との関連 展開されたタンパク質が蓄積すると、BiPは受容体から解離し、それらの活性化につながり、ERストレス応答を誘発する（2）。 ERストレス応答は、三つの主要な経路で構成されています: のようなＥＲ管腔シャペロンを誘導する遺伝子発現、およびタンパク質折り畳みのための容量を増加させるための他の成分；および（iii）ＥＲ関連分解は、ＥＲか しかし、ERストレスが持続するか、または悪化すると、ERストレスシグナル伝達は生存促進からアポトーシス促進に切り替わるように見える（3-5）。 ERストレス誘発性アポトーシスはまた、上記の3つの受容体によって媒介され、最近、神経変性疾患、虚血性疾患および糖尿病を含む様々な立体配座疾患に関与している(5,6)。

転写因子CCAATエンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（CHOP）は、最初のERストレス誘発アポトーシスに関与する分子として報告された（4、7）。 CHOPの発現は、非ストレス条件下で低いが、その発現が著しくIRE1-、PERK-およびATF6依存転写誘導を介してERストレスに応答して増加します。 EIF2aのPERKを介したリン酸化によって誘導されるATF4の活性化は、ERストレス（8）に応答してCHOPの誘導に支配的な役割を果たすと考えられている。 CHOPの過剰発現は、いくつかの細胞株におけるアポトーシスを促進するが、CHOP欠損細胞はERストレス誘発性アポトーシスに耐性である（4、7）。 したがって、ＣＨＯＰはアポトーシスの誘導に重要な役割を果たす。 CHOP-/-マウス実験では、CHOPを介したアポトーシスがERストレス関連疾患（9）の数の病因に寄与することを明らかにした。 しかし、正確にどのようにチョップは、ERストレス誘発性アポトーシスを仲介物議を醸すまま。 Bcl-2のダウンレギュレーションとBH3のみプロapoptoticタンパク質Bim、PumaとBaxだけでなく、DR5、死受容体タンパク質ファミリーのメンバーの誘導は、CHOPを介したアポト(4, 7, 10, 11). 興味深いことに、CHOPはまた、細胞性グルタチオンの枯渇を誘導し、ER中の活性酸素種の産生を増加させる（4、7）。 CHOPは転写的に過酸化水素（12、13）の生産で、その結果、PDIの再酸化を触媒Ero1Aを誘導し、Ero1AはCHOPの下流アポトーシスの重要なメディエーターである可能性があ 細胞カルシウムシグナル伝達経路はまた、ERストレス誘発性およびCHOPを介したアポトーシス（に関与している14）。 Er1AのCHOP誘導発現は、ERカルシウム放出チャネルIP3R1（15）を活性化する。 ERから放出された細胞質カルシウムは、最終的に下流のアポトーシス経路の活性化につながる、CaMKIIの活性化によってアポトーシスをトリガします。 Er1A–IP3R1-CaMKII経路は、CHOPを介したアポトーシスの主軸であってもよいです。UPRは炎症（例えばアテローム性動脈硬化症）の病因に関与していることが知られている（16）。 最近の出版物は、ＣＨＯＰがアポトーシスだけでなく炎症反応においても重要な分子であることを示している。 マウスをリポ多糖（LPS）で処理すると、UPRが活性化され、まだ知られていないメカニズムを介して肺におけるCHOP mRNAの発現が誘導される（17）。 ＬＰＳ誘導ＣＨＯＰは、カスパーゼ−１活性化を介したプロＩＬ−１βの処理において重要な役割を果たすカスパーゼ−１ １の誘導に極めて重要である（図１ ８）。 1) (19). さらに、ＩＬ−１βのＬＰＳ誘導分泌は、ＣＨＯＰ−／−マウスで減衰される（１ ８）。 これらの知見は、ERストレス-CHOP経路は、カスパーゼ-11の誘導を介して炎症の病因に重要な役割を果たしていることを示唆している。 しかし、lpsの原形質膜受容体であるtoll様受容体4が、生存促進ERストレス応答をどのように媒介するかは不明であるが、アポトーシス促進応答を媒介していない(図1)。 1). J Biochemでの報告では、Nakayama et al. (20)LPSは、CHOP媒介proapoptosisシグナルを阻害することにより、分子機構への新しい洞察を提供します。 マクロファージでは、LPSによるCHOPの誘導は、ER内腔カルシウム貯蔵を枯渇させることによってERストレスを誘発するthapsigarginによるものと比較して遅延される。 さらに、ＬＰＳは、初期の時点で、ＩＲＥ１−ＸＢＰ−１経路を特異的に活性化するが、ＰＥＲＫ−ＡＴＦ４経路は活性化しない。 PERK-ATF4経路は、ERストレスに応答してCHOPの誘導に支配的であると考えられているため、IRE1の時間経過依存性、特定の活性化は、UPRがLPS処理マクロファージ このメカニズムのさらなる研究は、炎症性疾患および立体構造疾患の治療アプローチの開発に役立つ可能性がある。

利益相反

いずれも宣言されていません。

Abbreviations

Abbreviations
• ATF6

  activating transcription factor 6

• BiP

  immunoglobulin-binding protein

• CaMKII

  Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II

• C/EBP

  CCAAT-enhancer-binding protein

• CHOP

  C/EBP homologous protein

• ER

  endoplasmic reticulum

• ERAD

  ERに関連する劣化

• エロ1α

  エロ1α

• IP3R1

  イノシトール1,4,5-三リン酸受容体1

• IRE1

  イノシトールを必要とする酵素1

• LPS

  リポ多糖

• PDI

  プロテインジスルフィドイソメラーゼ

• PERK

  PKR様ERキナーゼ

• PKR

  プロテインキナーゼRNA

• UPR

  タンパク質応答を展開します

,

, vol.

(pg.

–

)