臨床薬理学
行為のメカニズム
コール酸はレバーのコレステロールから総合される第一次胆汁酸 生物合成経路におけるSEDsによる胆汁酸合成障害およびZellwegerスペクトル障害を含むPDsでは、一次胆汁酸の欠乏は、中間胆汁酸および胆汁うっ滞の無秩序な蓄積 胆汁酸は、混合ミセルを形成することによって脂肪消化および吸収を促進し、腸内の脂肪可溶性ビタミンの吸収を促進する。
コール酸を含む内因性胆汁酸はbileflowを増強し、胆汁酸合成の生理学的フィードバック阻害を提供する。コール酸の作用機序は完全には確立されていないが、コール酸とその共役体は核受容体であるファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の内因性リガンドであることが知られている。 FXRは正常なphysiologicconditionsの下で胆汁酸の恒常性を維持するために胆汁酸の統合およびenterohepatic循環にかかわる酵素のandtransportersを調整します。
薬物動態
経口投与されたコール酸は、内因性コール酸と同じ代謝経路を受ける。
コール酸は、消化管の長さに沿って受動拡散によって吸収される。 吸収されると、コール酸は体内の胆汁酸プールを経て、主に腸肝循環を経ます。
肝臓では、コール酸は胆汁酸-CoA合成酵素および胆汁酸-CoA:アミノ酸ナセチルトランスフェラーゼによってグリシンオルタウリンと共役する。 抱合させたコール酸は胆汁の塩の流出ポンプ(BSEP)によって活発にbilemainlyに分泌し、次に胆汁の他の部品と共にsmallintestineに、解放されます。
共役コール酸は、主に頂端ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーターによって回腸に再吸収され、タウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチドおよび有機アニオン輸送タンパク質を含むトランスポーターによって肝臓に戻され、腸肝循環の別のサイクルに入る。 回腸で吸収されない活用されたコール酸はdeconjugationおよび7-dehydroxylationが糞便でコロンorexcretedで再吸収されるかもしれないdeoxycholic酸および細菌のtoformコール酸によって仲介される コール酸の損失は、胆汁酸プールを健康な被験者に維持するために、コレステロールからのコール酸の脱ノボシンセシスによって補償される。
動物毒性学および/または薬理学
peroxisomaldisordersのPEX2-/-マウスモデルでは、コール酸とウルソデオキシコール酸の組み合わせを摂取すると、胆汁中のc24胆汁酸濃度が未処理の対照動物のそれに正規化された。 成長は軽度に改善されただけであったが、便脂肪含量の完全な正常化、脂肪漏出の解消、および改善された生存の近くにあった。 胆汁酸供給は両管における胆汁うっ滞性沈着物の数を減少させ，胆管炎を軽減したが，これらの動物のペルオキシソーム欠損者における肝steatosisおよびミトコンドリアおよび細胞損傷の程度を悪化させた。
臨床試験
単一酵素欠損による胆汁酸合成障害
SEDs患者における10-15mg/kgper dayの用量でのチョルバムの有効性を評価した。:
- 試験1：18年間にわたって50人の患者を対象とした非ランダム化、オープンラベル、制御されていない試験。
- トライアル2: 12人の新規患者と21人の試験1からロールオーバーした患者の延長試験（n=合計33人）。 有効性データは処置の21か月間利用できます。
- 15人の患者の公開されたケースシリーズ。
試験1および試験2における登録基準は、高速原子衝撃イオン化質量分光法（FAB-MS）分析による異常な尿中胆汁酸に基づいていた。
治療前および治療後の肝生検を制限された数の患者で実施した。 治療への遵守、併用薬および治療への応答の文書化は、試験中に不完全であった1。 一部の患者における追加の介入には、患者の臨床的徴候および症状によって決定されるように、脂肪可溶性ビタミンを含む。
試験1および2
平均して、患者はコール酸治療開始時の4歳（3週間から36歳の範囲）であった。 患者の大半は310週間（6年）の平均のために治療されました。 終了時の患者の年齢治療は19歳から36歳の範囲であった。
これらの試験は長年にわたって実施され、データはすべての患者で利用可能ではありません。 試験1の三十から九患者と試験2の5newpatientsは、少なくとも一つの用量のCHOLBAMを受け、ベースライン肝機能とCHOLBAMtreatmentの効果を評価するために利用可能なsufficientdataを持ってい レスポンダ分析を行い、チョルバムによる治療に対する応答を決定した。
CHOLBAM治療に対する応答は、以下の実験室基準によって評価されました:
- ALT値またはAST値が50U/L未満に減少、またはベースラインレベルが80%減少。
- 総ビリルビン値が1mg/dL以下に減少しました。
- 総ビリルビン値が1mg/dL以下に減少しました。
- 総ビリルビン値が1mg/dL以下に減少しました。; および
- 肝生検で胆汁うっ滞の証拠はない;
そして、以下の臨床基準:
- 体重が10％増加したか、50パーセンタイルよりも安定しており、
- 治療時または試験終了時に3年以上生存している2
CHOLBAMレスポンダーは、いずれかの患者として定義されました:
- 少なくとも2つの実験室基準を満たし、最後の追跡時に生存していたか、
- は少なくとも1つの実験室基準を満たし、体重が増加し、最後の追跡時に存
全体では、44人の患者のうち28人（64％）が応答者であった。 欠陥タイプ別のブレークダウンは次のとおりです。
表4: シングル酵素欠損症の種類による胆管治療への対応
| 単一酵素欠損 | 応答者/処理された数(%) |
| 3β-HSD | 22/37 (59%) |
| AKR1D1 | 3/4 (75%) |
| CTX | 2/2 (100%) |
| AMACR | 1/1 (100%) |
| CYP7A1 | N/A* |
| Smith-Lemli-Opitz | N/A* |
| *N/Aは、欠陥サブグループに評価可能な患者が存在しないことを示します。 | |
SED応答患者のうち、応答者の45％は、二つの臨床基準に加えて1-3laboratorycriteriaを満たし、55％は体重基準を満たしていました。
試験1では、治療前および治療後の肝生検を受けた患者は6人のみであった。 生検が利用可能であった場合、前処理生検は、炎症、架橋線維症、および巨細胞形成の様々な程度を示した。 治療後の生検は、一般に、炎症の減少または不在および巨細胞形成の減少または不在を示した。 線維症は残ったが進行しなかった。
SEDs患者の長期生存率を評価することは、比較のための自然な歴史的生存データがほとんどないため困難である。 全体的に、41の62、または67％、Sedsurvived試験エントリから3年以上。 これらの41人の患者のうち32％が「長期」生存者であった（治療期間は10年から24年の範囲）。
試験1ではAkr1D1欠損と診断された患者、3β-HSD欠損と診断された患者、CYP7A1欠損と診断された患者、試験2ではAKR1d1欠損と診断された患者が含まれる。
チョルバムは、神経学的症状などのSEDsの肝外症状に影響を与えなかった。
ケースシリーズ
15人のSEDs患者を記載したケースシリーズの発表された報告書では、3人のγ-HSD欠損と3人のAKR1D1欠損と診断された。 すべての患者は、12.4年（5.6-15年の範囲）の治療期間を有するコール酸で治療された。 治療は3.9歳（範囲0.3-13.1歳）のata年齢中央値を開始しました。 コール酸処理開始時の平均用量は13mg/kgであり、最後のフォローアップ時の平均用量は6mg/kgであった。 経口ウルソデオキシコール酸で治療し，胆汁酸合成欠損と診断した後，コール酸に切り替えた。 初期の徴候および症状には、黄疸、肝ひ腫、脂肪漏出、または脂肪溶解性ビタミン（K、DまたはE）の欠乏に関連する症状が含まれていた。
最初にウルソデオキシコール酸を受けた8人の患者のうち、3β-HSD欠損を有する6人は軽度の臨床改善を示した。 コール酸による治療後，すべての患者は既存の黄だんと脂肪漏出の解消を経験し，一つを除くすべてが肝ひ腫の解消を経験した。 体重および身長改善および性的成熟はすべての患者において正常に進行した。 肝生検は、コール酸治療の少なくとも5年後に14人の患者で行われ、すべてが胆汁うっ滞の解像度を示した。 3γ-HSD欠乏を有する一人の患者では、胆汁酸治療中の胆汁酸分析は、コール酸による胆汁の濃縮を示した。
Zellweger Spectrum Disordersを含むペルオキシソーム障害
Zellwegerspectrum disordersを含むPDs患者における10-15mg/kg/日のCHOLBAM ata投与量の有効性は、セクション14.1に記載されている同じ試験
- トライアル1では、29人のPDs患者を18年間にわたって治療した。
- 試験2は、試験1からロールオーバーした10人の患者とともに2人の新しい患者を治療した（n=合計12人）。 有効性データは、21ヶ月間の治療のための試験2から入手可能です。
- 追加の有効性データは、3人の患者の公表された症例報告から得られた。
試験1および試験2における登録基準は、高速AtomBombardmentイオン化質量分析（FAB-MS）による異常な尿中胆汁酸分析および神経学的検査に基づいていた。 ほとんどの患者は、併用DHA（ドコサヘキサエン酸）およびビタミンA、D、EおよびKを投与された。治療への遵守、併用薬および治療への応答の文書化は、試験1の間に不完全であった。
試験1および2
患者の大多数（80％、25/31）は、チョルバム治療開始時（3週間から10年の範囲）に2歳未満であった。 患者の大半は254週間（4.8年）の平均のために扱われました。
試験1では23人の患者、試験2では1人の新規患者において、ベースラインの肝機能とコルバム治療の効果を評価するために十分なデータが利用可能であった。 レスポンダー分析は、ベースライン肝障害を評価するために利用可能なCHOLBAMとhadsufficientデータの少なくとも一つの用量を受けていた患者で行われました。
コルバム治療に対する応答は、以下の検査基準によって評価されました:
- ALT値またはAST値が50U/L未満に低下、またはベースラインレベルが80%低下した。
- 総ビリルビン値が1mg/dL以下に低下した。
- 肝生検で胆汁うっ滞;
そして、以下の臨床基準:
- 体重は10％増加したか、または50パーセンタイルよりも大きいで安定しています; そして、
- は、治療または試験終了時に生存して3年以上生存しています2
CHOLBAMレスポンダーは、いずれかの患者として定義されました:
- 少なくとも2つの実験室基準を満たし、最後の追跡時に生存していたか、
- は少なくとも1つの実験室基準を満たし、体重が増加し、最後の追跡時に存
全体では、24人の患者のうち11人（46％）が応答者であった。 障害別の内訳は以下の通りである：
表5: Response to CHOLBAMTreatment by Type of Peroxisomal Disorders including Zellweger SpectrumDisorders
| Peroxisomal Disorder | Responders/Number Treated (%) |
| Neonatal Adrenoleukodystropyhy | 3/6 (50%) |
| Generalized Peroxisomal Disorder | 1/1 (100%) |
| Refsum Disease | 3/4 (75%) |
| Zellweger Syndrome | 3/8 (38%) |
| Peroxisomal Disorder, Type Unknown | 1/5 (20%) |
応答性のある患者withPDsでは、応答者の38％が二つの臨床基準に加えて1-3laboratorycriteriaを満たし、63％が体重基準を満たしていました。 肝臓移植を受けたPD患者はいなかった。
提示されたデータからは、歴史的なコントロールに見られる改善の証拠は示されなかった。 全体的に、患者の13の31、または42％は、試験エントリの時間から3年以上生き残った。 これらの13人の患者のうち、62％は”長期”生存者であった（治療期間は10年から17年の範囲）。
9人の患者が治療前と治療後の両方の肝生検を受けた。 ある患者は組織学的に改善を示したが、大多数の患者は変化しなかった。 二つの患者は、他の肝laboratoryパラメータ（ビリルビン、血清トランスアミナーゼ値）の悪化と一致していた組織学を、worsening実証しました。
CHOLBAMは、神経学的症状などのZellweger spectrum障害を含むPDsの肝外症状に影響を与えなかった。
治療前の肝生検で胆汁うっ滞を患っていなかった患者が、治療中に胆汁うっ滞を発症し、その後死亡した。
症例報告
theliteratureからの症例報告では、コール酸とチェノデオキシコール酸の組み合わせで治療されたゼルウィガー症候群の6ヶ月の患者は、血清トランスアミナーゼとビリルビンの正常化、肝組織学の改善、血清および尿中非定型胆汁酸中間体の減少、および尿中非定型胆汁酸中間体の改善を経験した。 オラルビル酸で治療したＺｅｌｌｗｅｇｅｒ症候群の患者は血清トランスアミナーゼの減少を示した。