4.02.4.1.3多変量統計プロセス制御
製薬業界全体の化学反応器とプロセス機器には多数のセンサーが高度に装備されているため、プロセスエンジニアとプロセス化学者は、複数のソース、複数のフォーマット、前例のない情報ストリームの複雑さを処理するという課題に直面しています。 温度、圧力またはpHの調査のような簡単なセンサーからのデジタル信号はPATシステムからの分光信号かオンラインクロマトグラフィーシステムからの直接分析的な手段によって今補足される。66,87-88製薬業界は、より複雑な測定および制御システムをサポートするための新しい統合されたデータインフラストラクチャを必要とする、新しい働き方を推進している重要なデジタル変革を受けています。 センサとプラント制御システムの複雑な統合インフラへの投資を正当化するためには、センサからの情報を実用的な出力に変換する効果的な方法論が実装されていることを確認することが重要です。 このような方法論は、データインフラストラクチャの品質に一致する高度な分析ソリューションに投資する生産工場にとって、製品の一定の品質と重
多変量統計プロセス制御は、高度な分析のエコシステムの一つの要素であり、二十年以上にわたって実施されてきました。 これは、生産ラインからの関連するすべてのセンサー情報を、多数の個々のセンサー信号を縮小された次元空間（潜在的な可変空間）に投影する数学モデルに これにより、新しいバッチが期待どおりに進行していることを適合させるか、品質の悪い製品に向かってプロセスドリフトにつながる可能性のある通常の動作からの逸脱を特定することによって、プロセス進化の解釈が容易になります。
MSPCモデルの概念については、この記事の前のセクション多変量統計プロセス制御(MSPC)システムで詳しく説明しています。 従って焦点はバッチプロセスからの活動的な薬剤の原料(API)の連続的な製造への転移である製薬産業の最近の傾向を支えるそのような指示された このような化学プロセスをフローモードで実行することは、過去decade89–90で大幅な進歩を遂げており、現在は生産規模に進んでいます。91単一の連続的な処理装置に多数の化学ステップを統合することは製造業の足跡、中間化合物の目録の減少およびスケールの活動の危険を冒すこと
よく制御された装置に翻訳することができる動力学、質量バランス、熱力学に関する明確なメカニズムの枠組みのために、医薬品成分の継続的な製 このようなメカニズム的枠組みは、プロセス開発とプロセス最適化のための非常に強固なサポートです。 しかし、すべてのプロセス条件や故障モードが第一原理方程式からモデル化されるわけではなく、より広範な経験的監視ソリューションによって機械論的な理解とそれに関連するパラメトリック制御を補完することが、新しい故障モードや機器故障の初期兆候を特定するための実質的な利点を提供することを理解することが重要です。 MSPCは、多次元データ空間を処理し、一変量アプローチを使用して識別することは非常に困難であろうプロセス変数間の共分散の変化を含むプロセスシグネチャの微妙な変化を検出する固有の能力のために、このようなタスクのための特によく適した教師付き方法論です。
は、”連続活性医薬成分（API）製造の進歩：多変量ツールを用いたリアルタイムモニタリング”に関する記事でDumarey et al.92五つの連続した化学ステップを統合するパイロットスケール連続プロセスプラットフォーム上で実装されたPCAベースの多変量モデリングのアプ 反応器の温度、伝熱流体の温度、圧力、流量測定ポンプ速度だけでなく、導電率などのセンサからの合計40のプロセスパラメータを、ライン全体の五つの位置で測定した。 PCAモデルはプロセスが各プロセス変数のための20sの時間分解能の制御の状態の下にあるために示されていた2時間の処理の窓に造られた。 著者らは、PCAモデルが最初の3つのPCで10％、4％、3％の低い分散量を獲得したことを強調し、これはモデルの構築に使用される処理時間の2時間にわたって構造化された情報のレベルが限られていることを示しています。 これは、連続プロセスが厳密に制御され、時間の経過とともに変動が低いという事実によって合理化され、特に限られた共通原因の変動が発生していたであろう短い2時間のプロセスウィンドウでは、特に低いという事実によって合理化される。 しかし，三つのＰＣにわたって構造化された情報は科学的に健全であり，プロセス変数の期待される相互接続性と整列した期待されるクラスタリングを示すことが示された。 このようなモデルは、本質的に、訓練セットから低レベルの構造化情報を捕捉することが期待されるが、捕捉されたモデルの構造からの逸脱に対する さらに、監視フェーズ中に発生する可能性のあるモデルによって捕捉されていない新しい変動パターンは、モデル診断（HotellingのT2およびQ残差）によって識別されることが期待されています。
このモデルは、プロセスドリフトや機器の性能の問題に関する洞察を提供するために、潜在的なプロセス偏差をリアルタイムで監視する多変量ツー 開発中のモデル診断では、事前に定義された限界からの逸脱が示された（モデル残差では最初に、その後数分後にHotellingのT2が続いた）。 根本原因解析は、ライン上のポンプのいずれかの速度の増加を示したモデルの寄与を調べることによって即座に実行されました。 この時点では、流量への影響、つまりポンプの実際の納入が見えなかったため、アラームは発生しませんでした。 連続生産システム上のポンプによって供給される流量は、流れの変化がライン内の材料の滞留時間および反応完了に影響を与えるため、製品品質 警報は製品品質への臨界による流動度で普通実行される。 この例で特定されたポンプの故障は、プロセスレシピによって設定された目標流量を維持するためにポンプ速度を連続的に増加させたであろう。 プロセスフローが影響を受け始めるまでには、ポンプが完全に故障しているか、またはそれに近い状態にあることが予想され、製品品質に直接影響を与え、したがって、せいぜい廃棄物の流れへの前方プロセスの逸脱または生産工場にとって大きな財政的影響を伴う受入容器に集められた最終材料の汚染を引き起こす可能性がある。 問題の開始時に装置操作のそのような異型性の可視性を持っていることは製品品質の直接影響がある前に工学チームが装置問題に演説する貴重な時間を提供する。 この例では、メインポンプが修理される間、ライン全体のプロセスフローを維持して、バックアップポンプへの制御された移行を期待することは合理的
時系列データに使用される多変量ベースのモデルは、生産工場によって生成される情報の流れの増加の複雑さに対処するための関連するアプローチを提 重要なプロセスパラメータ（CPP）のトレンドに焦点を当てたり、制御室の画面に多数の個々のセンサー情報をオーバーレイしたりする標準的なアプローチは、予期しない、特別な原因のプロセス変動をキャプチャするのには効果的ではありません。 製品管理戦略におけるこのようなモデルの役割を定義するための作業はまだいくつかありますが、通常はCPPの制限と最終製品テストに基づいています。 生産設備のデジタル化が進むにつれて、MSPCは、多数の測定センサーへの投資を最大化するために、高度な分析エコシステムにおいて中心的な役割を果た このような方法論は、実際に製品の期待品質を保証すると同時に、生産工場管理者にとって非常に重要な運用コストを削減する能力を持っています。