Muscle
2001年に、cerivastatinは横紋筋融解症とそれに関連する死亡の発生率が高いため、市場から撤退しました。 今日、私達は市場に残っているスタチンとの深刻な筋肉関連の悪影響がまれであることを知っています。 スタチン療法またはプラセボのフォローアップの180,000人年を提供する21の無作為化臨床試験からの調査結果に基づいて、ミオパチー（筋肉症状プラス≥10倍の創造的なキナーゼの増加ULN）は5人の患者100,000人年ごとに発生し、1.6人の患者100,000人年ごとに横紋筋融解症（プラセボ補正）が発生した。164AERSデータベースは、0.3-2.2例のミオパチーと0.3-13.5例の横紋筋融解症の報告率をもたらした1万人のスタチン処方あたり。168この問題の程度の現実世界の推定値を反映することに最も近いかもしれない大規模な管理管理ケア請求データベースの分析によると、入院横紋筋融解症の0.6-1.2例は、スタチンによる治療の10,000人年あたりに発生しました。 この情報を表22-12に要約します。 この分析では、cerivastatinは10,000人年ごとの8.4の入院させた横紋筋融解症のケースの報告率と関連付けられました。169
スタチンによる筋肉毒性はクラス効果であるが、スタチンの違いによる重篤な筋肉毒性の割合には違いがあるかもしれない。 大きい無作為化された臨床転帰の試験だけ考慮して、pravastatin療法は5年間調査される19,768人の患者の横紋筋融解症のケースと関連付けられませんでした。115、170、171逆に、simvastatinはZの試験にaの2年間simvastatinの80mgを受け取っている2265人の患者の0.1%の横紋筋融解症を作り出しました。172simvastatinのための規定情報は毎日80mgのmyopathy/rhabdomyolysisの0.5%率を報告します。7
スタチンによるより一般的な筋肉関連有害事象は筋痛症であり、一般的には筋肉痛、痛み、または衰弱を意味すると考えられている。 臨床試験では、ckの上昇の有無にかかわらずmyalgiasは、statin療法を受け取っている患者のおよそ3%から15%で報告されました。 多くの場合、臨床試験におけるスタチンを有するミアルジアの報告は、プラセボを投与された患者で報告されたものと同じか、またはわずかにそれ163,164スタチン療法との強い関連の欠如にもかかわらず、myalgiasの発生は、患者（または医療専門家）が治療を中止する最も一般的な理由である。
スタチンに関連する骨格筋毒性の正確なメカニズムは不明であるが、スタチンによる筋機能の中断に関連しているようであり、スタチンのHMG-CoAレダクターゼの阻害に関連している可能性が高い。 スタチンは主に2型（ミトコンドリア）筋線維に影響を与える。 これは、スタチンがこれらの細胞に対する作用を通じて筋肉毒性を発現する可能性があることを示唆している。 一つの仮説は、スタチンは、いくつかの筋肉細胞の不安定性またはさえ破裂につながる可能性が骨格筋細胞の筋膜（原形質膜）のコレステロール含有量を減少させることである。88スタチン療法を受け、偏心（筋肉損傷）運動を受けている正常なボランティアで14,500よく特徴付けられた遺伝子のマイクロアレイは、タンパク質分解に活性であるユビキチンプロテアソーム経路の遺伝子のアップレギュレーションを示しています。173最近、明確なまたは初期のミオパチーと85の被験者と90のコントロールのゲノム全体のスキャンは、すべてのシンバスタチンの毎日の80mgを受けていた、rs4363657一塩基多型は、ミオパチーの可能性が高い犯人として染色体12上のSLCO1B1内に位置して同定された。 SLCO1B1はOATP1B1、スタチンの肝臓の通風管を調整する輸送蛋白質のために符号化する。このrs4363657多型は、集団の15％で起こる。 影響を受けた人では、スタチンは肝臓組織に自由に取り込まれず、スタチンの血中濃度を上昇させる。 この多型の患者では、スタチンの正常な新陳代謝の低下と干渉する高いスタチンの線量および薬剤相互作用の使用のようなスタチンの血レベルを、 将来的には、我々はこのSLCO1B1多型を検出し、それによって私たちのスタチン服用患者におけるミオパチーのリスクの増加に警告するためにジェノタイピングを持っている可能性があります。 それまでは、筋肉毒性のリスクを増加させる要因を認識し、制限することが重要です（表22-13参照）。
一部の研究者は、ユビキノンレベルの低下が筋毒性を引き起こす可能性があると推測している。 スタチンは、コレステロール合成の副産物であるユビキノン（コエンザイムQ10とも呼ばれる）の形成を妨害する（図参照）。 22-2). 従ってUbiquinoneはミトコンドリアの電子輸送システムの細胞エネルギー transductionの重要な役割を担い、mitochondrial内部の膜のATPの統合を支え、そして細胞膜を安定させ、細胞
ユビキノンはLDL粒子に含まれているため、スタチン療法とLDLコレステロールと共に血清レベルが低下するため、この測定はスタチンが筋肉エネルギー代謝に及ぼす影響の貧弱な指標となっている。 より良い尺度は、骨格筋細胞中のCoq10の濃度である。 最近の調査はこの効果が薬剤および線量の扶養家族であるかもしれないことを提案するコレステロール値の同じような減少にもかかわらずsimvastatin80mgの筋細胞のubiquinoneのレベルのないatorvastatin40mgの減少を、報告しました。174筋肉ユビキノンのレベルの最も大きい減少の主題では、mitochondrial呼吸の鎖の酵素およびクエン酸塩のシンターゼの活動の減少はまた報告されました。 スタチンの開始用量を投与したヒトにおける他の多くの研究では、骨格筋Coq10レベルの低下を実証することができなかった。 動物の研究にも一貫性のない所見がありました。
筋肉関連の症状を予防または治療するために患者にユビキノンを投与することの有用性について矛盾する結果があった。 非常に高い実験の使用を含む1つの研究2.5年間の癌治療としてのロバスタチンの用量では、毎日Coq10 240mgの補給は、このサプリメントを受けていな175別の小さくてもうまく設計された研究では、筋肉痛を患っていたスタチン服用患者は、Coq10 100mg/日またはビタミンE400IU/日に無作為化されました。 10点の視覚アナログスケールの苦痛のスコアはCoq10補足との5.0の平均から3.0に減り、ほとんどの患者に彼らの苦痛のスコアの減少がありました。176これらのデータのあいまいな性質を考えると、コエンザイムQ10欠乏症は、スタチン関連筋症の原因として帰することはできず、また証拠は、筋症症状を予防するためにコエンザイムQ10を使用することを支持するものではない。 それにもかかわらず、Coq10補足と関連付けられる知られていた危険がないしこうして毎日200mgの補足は筋肉痛を開発し、他ではスタチン療法を容認 何人かの患者は偽薬の効果から寄与するかもしれません。177
肝臓トランスアミナーゼの上昇と同様に、筋肉毒性はスタチンの血中濃度に関連し、LDLコレステロール低下効果には関連しないようである（図。 22-8). したがって、筋肉毒性の発生の危険因子には、用量の増加、高齢および虚弱、女性の性別、腎不全、肝機能障害、甲状腺機能低下症、およびゲムフィブロジルおよびCYP3A4164、178を阻害する薬剤を含むスタチンとの薬物動態学的相互作用を有する薬剤の同時使用などのスタチンの血中レベルを上昇させることができる因子が含まれる（表22-13）。 従ってPravastatinはシトクロムP450新陳代謝に応じてないし、シトクロムp450抑制剤（例えば、verapamil、azoleのantifungals）とのpharmacokinetic相互作用があるために他のスタチンよりより少なく本当179一方、プラバスタチンは、他のスタチンと同様に、細胞壁を横切って輸送を仲介し、シクロスポリンによる干渉を受けやすいOATPの基質であり、CYP3A4を阻害する他の薬物180
筋毒性は、軽度の筋痛症から潜在的に致命的な横紋筋融解症までの重症度の連続にある。 NLAスタチン安全性評価タスクフォースは、CKレベルの定期的な監視を推奨していません。 代わりに、CKレベルを使用して、筋肉症状を報告する患者を評価することができる。 スタチンはckの上昇の有無にかかわらず耐え難い筋肉徴候を、開発し、他の病因学が除外された患者で中断されるべきです。 症状の再現性をテストするために、患者が無症候性になると、スタチン療法（同じまたは異なる薬剤を用いた）を同じまたはより低い用量で再開するこ これらの推奨事項を表22-14にまとめます。