病理学的Dsbは、生理学的目的を果たさず、細胞機能障害を引き起こす可能性のあるDsbとして任意に定義されている。
電離放射線や酸化フリーラジカルによるランダムなDNA切断
多くの染色体再編成では、一方または両方の遺伝子のDsbは多くのキロ塩基の広い領域内にランダムに配置されているように見える。 ランダムなポジショニングと配列傾向の明らかな欠如は、酸化的フリーラジカル、電離放射線、またはあまり一般的ではない、自発的なDNA骨格加水分解などの配列非特異的なDSBメカニズムを示唆している。
環境の自然電離放射線の約半分は、ウラン、トリウム、さらにはカリウムなどの地球の天然重金属に由来しています。 電離放射線の残りの半分は、大気によって完全に遮断されていない宇宙放射線から放射される。 合計では、約3×108の電離放射線の粒子は私達のそれぞれをあらゆる時間通り通り、航跡の水からヒドロキシルの遊離基を作り出す。 ヒドロキシルの遊離基のこの地域によりそれにより両方のDNAの繊維を壊すDNAの集りの損傷を、引き起こす。
私たちが呼吸する酸素の約0.1%がフリーラジカルに変換されます。 これは私達のそれぞれ内の1時間あたりの3つのx1022遊離基を発生させ、これらの有害な遊離基は人体の1014の細胞を渡って配られます。 フリーラジカルは、主に一本鎖DNA損傷を引き起こすが、二つの近くのそのようなイベントは、DSBにつながることができます。
配列特異的な方法でオフターゲット位置の不可解なRSSサイトでのRAGアクション:V(D)J型ブレーク
RSSヘプタマー/ノナマーコンセンサス配列は、IgおよびTCR遺伝子座に固有のものではなく、RAG複合体は16bpコンセンサスとは実質的に異なるサイトで切断することができる。 ラグのニッキングのための最小限のモチーフはCACだけです。 したがって、RAG複合体は、不可解なRSS(CRSS)と呼ばれる、RSS様の非抗原受容体遺伝子座部位で作用することができる。 これは、ヒトT細胞急性リンパ芽球性リンパ腫で観察される再配列の多くで起こる。 これらの場合、RAG複合体の代わりに、1 2−RSSと2 3−RSSの対、1 2−RSSと2 3−CRSSの対、または2 3−RSSと1 2−CRSSの対が挙げられる。 これらのブレークV(D)J型ブレークは、通常のv(D)J組換えと同じメカニズムを介して発生しているため、サイトの一つが通常の抗原受容体座の外にある(すなわち、オフターゲットである)という事実に関係なく、これらのブレークV(D)J型ブレークを呼び出します。
RAGはDNAバブル構造および異種の他の領域で構造特異的に作用する
RAG複合体は、その配列特異的切断様式に加えて、dsdnaからssDNAへの移行部位で構造特異的にニックすることができる。 RAG複合体によるこのような活性は、RAG複合体が、実質的なDNA歪みを伴うヘアピン構造を作り出すことに慣れているために生じている可能性がある。 したがって、不一致または滑りの任意の領域は、リンパ系細胞中のRAG複合体によるニッキングの潜在的な標的である。
染色体再配列のメカニズムとしてのRAGを介した転位
1998年から2007年にかけて、いくつかの研究室は、RAG複合体がv(D)J組換えからの鈍いRSSを含む端 これはRAG transpositionと呼ばれ、core RAGsと呼ばれるragタンパク質の切り捨てられた形態を使用して低レベルで発生します(でレビュー)。 しかし、IN vivoでRAG転位イベントを見つけるための努力は、これらがDNAのランダムな統合よりもはるかに少ない一般的であったことを示した。 最後に、ヒトリンパ系悪性腫瘍(または他のタイプの悪性腫瘍)の例はなく、ゲノムがシグナル末端のRAG転置挿入(またはそのような転置の他の明白な変
ターゲット外の場所でのAIDアクション
上記のクラススイッチ再結合の説明で述べたように、AIDはssDNAの任意の領域でCをUまたはメチルCまたはTに変換 これは、Ig遺伝子座のスイッチ配列および可変ドメインだけでなく、c-mycのようないくつかの癌遺伝子のようないくつかの病理学的位置でも起こ A …