頭頸部扁平上皮癌（SCCHN）は、年間600,000例が診断されている世界的に最も一般的な新生物である。 過去20年は豊富な臨床試験データをもたらし、これはSCCHNの処置のための心配の標準を変形させました。 歴史的に、不十分な局所疾患制御および全生存は、SCCHN患者における多峰性療法を評価する多数の臨床試験の推進力を提供してきた。 頭頸部領域の複雑な解剖学的構造と重要な機能的および社会的役割は、この領域における悪性腫瘍の腫瘍学的切除の代替を特定するための重要な このレビューでは、SCCHNの治療における併用化学放射線療法の歴史的発展を要約し、この分野の最近の文献の更新を提供し、将来の研究が解決する可能性
同時化学放射線—実験から好ましい治療へ
SCCHNに対する併用化学放射線治療の役割に関する臨床調査は、少なくとも1960年代後半にさかのぼり、フルオロウラシル（5FU）、ブレオマイシン、シスプラチン、メトトレキサート、マイトマイシンなどの単一薬剤の逐次および同時使用を模索している初期の研究である。1そのような試験は25-30%の応答率の最も有効な単一代理店としてシスプラチンを指している間単独で単一代理店の化学療法への悪い応答を示2-4その後の研究では、多剤化学療法の役割を検討し、シスプラチンとブレオマイシン5を組み合わせた70％とシスプラチンと連続注入5FUと>90％の応答率に疾患応答の顕著な改善を示した。6,7重要なことに、これらの初期の研究は、SCCHNのための放射線および/または手術の伝統的な決定的な治療に化学療法の追加による潜在的な生存利益を
化学療法レジメンの改良により、検討は、局所的に進行したSCCHNを有する患者における決定的および臓器温存化学放射線アプローチの可能性になった。 この研究は、最初に声門および声門上喉頭腫瘍の手術の代替として決定的な化学放射線の生存率を示す一連の単一機関研究によって進められた。8-10歴史的に重要なベテランのAffairs喉頭癌の調査は最終的に放射に先行している誘導の化学療法(ICT)が全生存の妥協なしでSCCHNの患者の器官の保存を達11この試験は、局所進行声門上または声門喉頭癌の患者における化学療法および放射線の適切な配列決定に対処した画期的な放射線療法腫瘍学 患者は無作為化された：ICTに続いて放射線;同時化学放射線（CCRT）; または放射線だけ。12,13RTOG9111の結果は、局所領域疾患制御および喉頭保存の面でCCRTの優位性を示したが、三腕の間で全生存率に差は認められなかった。 その後、Groupe d’Oncologie Radiothérapie Tête Et Cou(GORTEC)94-01試験では、局所進行中の口腔咽頭原発腫瘍の患者をカルボプラチン/5FUによる放射線またはCCRTに対して無作為化し、局所病14,15CCRTで治療された鼻咽頭患者について、生存および局所領域制御における同様の改善が報告されている。16-21頭頸部癌（MACHNC）における化学療法のメタ分析からの報告は、CCRTでは6.5％の全生存利益を5年で示唆しているが、ICTまたは補助化学療法では示唆していない。22,23このメタアナリシスにおける生存に対する化学療法の効果は、50歳以上のものの年齢とともに低下することが観察され、71歳以上のものに示されている実証可能な利益はない。 まとめて、これらの研究は、包含および除外基準、臨床エンドポイント、および治療方法（表1を参照）が異なるが、彼らは、局所進行SCCHNの決定的な治療としてCCRT対放射線療法単独の利点を確認します。
誘導化学療法先行（化学療法）放射線-実行可能な戦略？
CCRTとの直接比較は、RTOG9111臨床試験における局所疾患コントロールの面でICTの劣等性を示したが、12この治療アプローチには依然として関心がある。 RTOG9111のデータは、これらのアプローチが高悪性度の毒性の点で同等であることを示しており、患者の耐性を理由にICTの選択を正当化することは困難で それにもかかわらず、RTOG9111のフォローアップ研究は、これをより実行可能な治療選択肢にするためにICTのプラットフォーム上で開発しようとしています。 EORTC24971/TA X323trial24、25は、切除不能SCCHN患者におけるRTOG9111研究で使用されるシスプラチンおよび5FU（PF）ICTレジメンにドセタキセル（TPF）を添加して改善された全生存を示 TA X324の試験は同様にCCRTの設定およびこれらの養生法のシスプラチンのための週間カルボプラチンを代わりにすることのPF対TPFを評価しました。 本研究では、pfと比較してtpfで改善された局所領域および遠隔疾患制御だけでなく、改善された全生存を示した。26局所進行喉頭および下咽頭癌における追加のフォローアップ研究GORTEC2000-01は、pfと比較して誘導TPFによる疾患応答および喉頭温存の改善を確認したが、生27これらの研究は、包含および除外基準、臨床エンドポイント、および治療方法（表1参照）の点で異なるが、それらは総称して、PFベースのICTに対するTPFの優 それにもかかわらず、標準的なケアのシスプラチンベースのCCRTとICTの直接比較が欠けています。
MACH-NCメタアナリシスは、以前に述べたように、全生存および局所領域疾患制御の点でCCRTと比較してICTの劣等性を示唆していた。しかし、遠隔転移率の点では、ICTの利点がCCRTの利点よりも顕著であったことは注目に値する。22これは、これらの治療アプローチにおける化学療法の明確な役割を反映している可能性があ 同時化学療法は、局所疾患制御に支配的な効果をもたらす、優勢な放射線感作の役割を果たすことができ、マルチエージェントICTは、微小転移性疾患のための効果的な全身治療を提供することができます。 この仮説を生成する観察は、これらの治療の潜在的に相補的な性質を示唆しており、それらの組み合わせに関心を促している。 これまでのところ、ICTとCCRTの組み合わせを検討する努力は、不十分な発生主義と決定的な発見（決定とパラダイム研究）をもたらしました。28,29進行中の無作為化第III相試験では、ICTをPFまたはTPFと比較し、続いてシスプラチンベースのCCRTとCCRTのみを局所進行SCCHN（NCT00261703）の第一選択治療として比較している。 CCRTとICTに関する上記の研究の結果も表1にまとめられています。
アジュバント化学放射線
前述の臨床試験では、CCRTが局所進行性SCCHNにおける臓器保存のための実行可能な決定的な治療法として確立されています。 それにもかかわらず、決定的な腫瘍学的切除は、局所疾患のための重要な治療選択肢であり、口腔、喉頭、および下咽頭の進行した腫瘍のための多峰性療法の重要な部分である。 腫瘍学的切除後のアジュバント設定における化学放射線の役割は、主に二つの第III相無作為化試験—EORTC22931とRTOG950130,31によって定義されている（表2参照）。 これらの研究は、術後SCCHN患者における3週間ごとに与えられたシスプラチンと術後放射線対アジュバント化学放射線の使用を検討した。 両方の研究は、局所領域疾患制御および無増悪生存率の改善を示したが、EORTC研究はまた、全生存率の改善を示した。 これら二つの研究のポストホック分析は、アジュバントCCRTの利点は、切除リンパ節から正の外科マージンおよび/または嚢外拡張（ECE）を有するもので最大であ32外科的縁が近い患者におけるアジュバントCCRTの役割はあまり明確ではなく、5mm以上の外科的縁を有する患者を含むEORTC22931によって支持された。 一方、RTOG9501には、陽性ではあるが近いマージンに基づいて患者が含まれていた。 事後分析は、これらの研究のうちの1つだけのエントリ基準を満たす患者に対するCCRTの明らかな利点を示唆していない。32同様の静脈では、アジュバントCCRTは、70歳以上の患者がEORTC22931から除外され、RTOG9501の患者のわずかな少数（5％）しか含まれていないため、高齢患者では十分に研究されていない。30,31
Pursuant to EORTC 22931 and RTOG 9501, adjuvant CCRT has now become standard-of-care treatment in high-risk postoperative SCCHN patients. The phase II RTOG 0234 study has explored alternative adjuvant chemoradiation treatment regimens, randomizing patients with multiple involved lymph nodes, ECE, or positive margins to the epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody, cetuximab, plus docetaxel or cetuximab plus cisplatin. This study demonstrated an apparent survival benefit from concurrent adjuvant cetuximab and docetaxel.33この興味深い第II相試験の結果は、臨床診療に組み込む前に第III相試験で検証を必要とする。
放射線療法分画化学放射線への影響
有効性を高めるために、以前の臨床研究では、SCCHN患者における同時化学療法の有無にかかわらず、放射線療法投与のための代替分画スキームを検討してきた。 RTOG9003およびデンマーク頭頸部癌グループ（DAHANCA）試験は、放射線を単独で使用する場合、加速または過破砕放射線療法レジメンによる局所領域疾患制御の改善を示34,35その後のメタアナリシスは、唯一の治療モダリティとして使用された場合、放射線の超分画からの適度な生存利益を示唆している。36しかし、同時化学療法の設定では、RTOG0129およびGORTEC99-02研究は、従来の放射線療法に対する加速の利用による臨床転帰の改善を示していない。37,38ハイパー分別CCRTは、単独でハイパー分別放射線と比較して、デューク大学からの単一機関の研究とユーゴスラビアからの第III相研究で改善された局所病39,40これらの研究は、CCRTの利点は、超分画放射線療法で持続することを示しています。 従来分画されたＣＣＲＴと超分画されたＣＣＲＴの直接的な比較はこれまでに行われていない。 しかし、MACH-NCメタアナリシスは、従来のまたは変更された分画技術を使用してCCRTで治療された患者の転帰の差を検出しなかったことは注目に値する。22
毒性—化学放射線のコスト
それに先行した多くの単一機関研究と一致して、RTOG9111は、化学療法の利点は、放射線との連続投与または同時投与にかか同様に、アジュバント設定では、EORTC2291およびRTOG9501の両方の臨床試験は、放射線単独と比較して化学放射線によるグレード3毒性のおおよその倍増を示した。30,31このような傾向は、超分画放射線療法の設定においても持続する。39歴史的研究から決定された特定の毒性の予想率は、強度変調放射線療法（IMRT）などの高度に共形放射線療法技術の現在の時代には過大評価される可 頭頸部癌に対する従来の三次元共形放射線療法（頭頸部癌およびタタ記念病院試験における耳下腺温存強度変調対従来の放射線療法）と比較して、IMRTの使用による口腔乾燥症の発生率および重症度の有意な減少が報告されている。41,42CCRTを調査する最新の試験は、SCCHNの管理における標準的なアプローチとしてIMRTベースの治療配信を可能にします。 これらのより大きな無作為化研究では、化学療法と組み合わせた場合、IMRTが毒性率にどのような影響を与えるかはまだ分かっていません。
放射線治療技術の向上と、speechswallow pathologyやdental careなどの支持療法や補助サービスの重要性と可用性の向上により、重篤な非血液学的毒性の発生率はさらに制限されている。 しかしながら、ＣＣＲＴから予想される毒性は、放射線療法単独よりも依然として高いと予想される。 この永続的な毒性は、化学療法と放射線を組み合わせることの臨床的な「コスト」を反映しています。 この設定では、医師が包括的にCCRTの潜在的な利点は、このコストを正当化することを決定するために患者を評価することが重要なままです。 顕著な併存疾患/低ベースラインパフォーマンス状態または低リスク、早期疾患を有する患者における単一モダリティ放射線療法ベースの治療の使用は、治療比を最大化するための合理的なアプローチである可能性がある。 このリスク便益分析は、同時治療のための実行可能な代替オプションを提供する分子標的薬の出現により、さらに重要になります。
分子標的薬剤の新たな役割
化学放射線治療の毒性と臨床転帰をさらに改善したいという欲求は、SCCHNの治療に対する分子標的薬剤の役割に EGFRはSCCHNの腫瘍の80-90%で過剰発現されるか、または突然変異し、これは放射線療法およびより悪い臨床転帰への減らされた応答と関連付けられます。43-45 2006年に、Bonner et al. 放射線単独またはEGFR抗体、セツキシマブと同時の放射線のいずれかで治療された局所進行SCCHN患者における画期的な試験について報告された。 この研究は、同時セツキシマブと放射線は、放射線の一般的な毒性を悪化させることなく、局所領域疾患制御と全生存を増加させることを示した。46この研究では、シスプラチンの候補ではない患者における同時セツキシマブおよび放射線の役割を定義した。
その後の研究では、CCRTと同時にセツキシマブをシスプラチンと比較することが求められている。 レトロスペクティブ研究と初期段階の研究はこの評価で異なっており、RTOG1016では無作為化された第III相比較が進行中である。 特に、RTOG0522試験は、CCRT47のシスプラチンベースのレジメンにセツキシマブの潜在的な追加の利点を評価しました。 この研究は、標準的な白金ベースのCCRTに添加した場合、セツキシマブは無増悪または全生存をさらに改善しなかったことを示した。 術後の設定では、RTOG0920は、局所進行切除SCCHNにおけるセツキシマブの有無にかかわらずアジュバント放射線療法を評価し、第II/III相RTOG1216試験は、高リスクSCCHNのためのシスプラチン対ドセタキセル対ドセタキセルとセツキシマブとの同時アジュバントCCRTを評価する。
SCCHNの治療のための追加の分子標的薬剤と放射線の数多くの初期段階の臨床試験が実施されているか、または進行中です。 これらの選択は、ｉ＜９ ０ ７ ２＞表３に要約される。 Cetuximabの調査を除いて、他の分子的に目標とされた代理店は臨床試験の設定の外の現在の練習に影響を及ぼすことのポイントに進みませんでした。 分子標的薬剤の見通しは有望であるが、同時高用量シスプラチン化学療法は、CCRTのための現在の国家包括的ケア（NCCN）ガイドラインの好ましい、レベル1勧告
頭頸部がんにおける化学放射線療法—進化するパラダイム
過去20年間で、SCCHNの最終的な治療における標準治療として化学放射線が出現してきました。 適切に選択された患者では、この治療の実証可能な生存利益は、追加の毒性のリスクを上回る。 しかし、化学放射線の最適な使用に関する重要な疑問が残っています。 臨床試験の数は、さらに、局所的に進行したSCCHN患者におけるICTの潜在的な臨床的有用性を検討しており、これらの研究は、毒性を犠牲にしてICTレジメンの改善を実証しているが、どれも決定的にシスプラチンベースのCCRTと比較して意味のある臨床的改善を実証していません。
今後の研究では、既存の技術を進歩させるために、代替の化学療法レジメンと投薬スケジュール、ならびに放射線療法の分画、投薬、および送達方法を探索し続けることは間違いないだろう。 また、新規分子標的化化学療法の継続的な開発では、将来の研究は、ほぼ確実にSCCHNの治療におけるこれらの薬剤のための急成長の役割を定義します。 特に興味深いのは、CCRTの前の誘導設定でこれらの薬剤を使用することであり、ccrt完了率に毒性関連の制限を課すことなく、微小転移性疾患を標的とし、遠 CCRTの使用は進化しているが、SCCHNにおける手術の適切な役割についての継続的な調査も保証されている。 ロボティック外科およびchemoradiationの処置のアプローチ両方の進歩はそのような調査にequipoiseを提供します。 現在の診療ガイドラインでは、マージンまたはECEが陽性の術後患者にはアジュバント化学放射線を推奨していますが、pt3またはpt4原発性、pn2またはpn3結節性疾患、レベルIVまたはVリンパ節の関与、または神経周囲またはリンパ管浸潤を有する術後患者には、アジュバント放射線単独または化学放射線の考慮が推奨されています。 早期SCCHN患者の高リスク状態の術前x線写真および臨床予測因子を特定する追加の研究は、事前の決定的な化学放射線治療アプローチで外科的介入を免れることができるような患者の治療を導く上で貴重であることを証明する。
最近のヒトパピローマウイルス（HPV）感染の原因と予後因子としてのscchnの認識は、オロファリンx48および潜在的に他の部位に由来するSCCHNの概念を変 RTOG0129のレトロスペクティブ分析では、HPV陽性の腫瘍を有する患者の3年全生存率は、HPV陰性疾患の57％に対して82.4％であった（p49、50これに照らして、将来の研究は必然的にHPV状態によって層別化されるか、HPV陽性または陰性患者のサブセットに合わせて調整され、治療アプローチにおける分裂の増加を促す。 すでに提起されているhpv陽性腫瘍のための毒性の低い治療アプローチとHPV陰性腫瘍のためのより積極的な決定的な治療法は、現在の治療モダリティ RTOG1016は、標準的なシスプラチンベースのCCRTと放射線との同時セツキシマブの使用による治療の非強化のためのHPV陽性患者を特異的に評価する1つのそのような研究である。 特定の処置の養生法および腫瘍HPVの状態の特定の分子目標とされた代理店の相互作用は疑い未来の研究のための肥沃な地面を証明しません。 急成長しているHPVの流行と現在の予防接種プログラムがSCCHN患者の臨床転帰と治療アプローチにどのような影響を与えるかはまだ分かっていません。