選択的白内障手術を受けている患者の局所麻酔薬（リドカイン対ブピバカイン）が認知機能に及ぼす影響

はじめに

麻酔薬が認知に及ぼす影響について多くの懸念が提起されている。 手術後の術後認知機能障害（POCD）の割合は10％-62％と高く、患者の生活の質に深刻な影響を与えます。1POCDは、手術後の注意、記憶、言語または執行機能の障害として現れることがあり、数週間、数ヶ月、またはそれ以上の重症度で持続することができる。 POCDは軽度であり、特定の神経心理学的検査を用いた心理測定評価によってのみ診断することができる。2術後、患者は正常な活動を再開することが困難になり、予定、名前、電話番号を忘れ、最近の出来事を思い出す際に問題を発見することがあります。 このような認知機能の低下は、患者の働く能力に重大な結果をもたらす可能性がある。3

複数の臨床試験が、認知機能に対する全身麻酔と局所麻酔の効果を区別することを試みている。 ほとんどの研究では局所麻酔と全身麻酔の間に術後認知機能に差はなかったが、いくつかの試験では、二つの麻酔技術の間に術後認知転帰に有意な差4-8

局所麻酔後の認知機能障害の病因は、その神経毒性の副作用に起因する可能性がある。 局所麻酔薬は、用量依存的に神経毒性であることが知られている。 しかしながら、細胞死の正確な経路は、局所麻酔薬の濃度に依存することに留意しなければならない。 例えば、Jurkat細胞（不死化リンパ球）では、臨床的に関連する濃度のリドカインはアポトーシスを誘導し、高濃度は壊死および非特異的細胞死を誘導した。9,10

局所麻酔薬の中で毒性が異なるという証拠が大量にあります。 この証拠はリドカインがbupivacaineのequipotent集中より有毒であることを提案します。11,12しかし、他の研究が局所麻酔薬間の毒性に差がないことを示しているので、これはまだ議論の余地があります。13

この研究の目的は、認知機能に対するリドカイン対ブピバカインによる局所麻酔の効果を研究することであった。

患者と方法

研究デザインと人口

これは、選択科目白内障手術を受けている61人の患者に対して実施された前向き無作為化試験でした。 患者は、2つのグループのいずれかにランダムに割り当てられました; 最初のグループはリドカイン2％で局所麻酔を受け、第二のグループはブピバカイン0.5％で局所麻酔を受けた。 無作為化は、麻酔科医が患者が無作為化されたグループの名前を持つ紙を含む密封された封筒を拾った閉じた不透明な封筒技術を用いて行われた。 患者は、紙に書かれたいずれかのグループに予定されていました。 患者は、2018年6月から2018年8月までの期間にベニスエフ大学病院の眼科外来から募集されました。

包含基準

局所麻酔下での超音波乳化吸引術による選択的白内障手術を受けている61人の患者のうち、28人がリドカイン2％、33人がブピバカイン0.5％を受けた。 被験者は参加するために署名された書面によるインフォームドコンセントを提供し、白内障が患者の視力に著しく影響を与えた場合、書面によるインフォームドコンセントは家族から得られた。 この研究は、Beni-suef大学医学部の地元倫理委員会によって承認されました。 この研究はヘルシンキ宣言に従って行われた。 この研究は、Pan African Clinical Trial Registryに登録番号PACTR201806003395974で登録されました。

除外基準

除外基準: 検査を完了する能力に影響を与える主要な言語障害または聴覚障害を有する患者、既存の認知、精神医学または中枢神経系障害を有する患者、眼振、局所麻酔薬に対するアレルギー、静脈内鎮静、眼瞼下垂、眼の動きの異常、角膜感覚の低下、または顔面神経麻痺などの局所麻酔のスコアリングシステムに影響を与える可能性のある共存する眼の状態、研究に関する情報を理解できないこと、または患者が局所麻酔技術を拒否した場合。

本研究に含まれたすべての患者に、以下の

1. 認知評価を行った：すべての患者の認知評価は、ペアリングアソシエイト学習テスト（PALT）とカテゴリ言語流暢（vf）テスト（動物カテゴリ）を用いて術前および術後1週間に行われた。 PALTは、口頭記憶を評価するために使用されます。 このテストでは、審査官は候補者の前に10の関連するペアをリストします。 これらのペアは、6つの互換性のある意味的に関連するペアと4つの互換性のない意味的に無関係なペアを含みます。 1分後、候補者にペアの最初の単語が与えられ、2番目の単語を思い出すように求められます。 テストは3回繰り返されます。 正しい互換性のある各ペアのスコアは0.5ですが、正しい互換性のない各ペアのスコアは1です。 合計スコアは0から21.14までの範囲カテゴリVFテストは、注意と実行機能を評価するために使用されます。 このテストでは、患者は1分以内にできるだけ多くの動物に名前を付けるように求められます。 1.15
2. : 白内障手術中の麻酔は、同じ麻酔技術を用いて同じ麻酔科医によってすべての患者に対して行われた。 この研究に含まれている61人の患者は二つのグループに分けられ、最初のグループにはリドカインを注射した28人の患者が2%、総容量7mL、第二のグループにはブピバカインを注射した33人の患者が0.5%、同じ容量7mL、ヒアルロニダーゼ15IUが注射前に薬物に添加され、すべての患者は乱数表を使用して割り当てられた。 すべての患者を準備室に案内し、消毒技術を用いて静脈アクセスを得、標準的なモニタリング（心電図、酸素飽和度、非侵襲的血圧）を適用し、患者に前投薬を与えず、心理的安心のみを与え、アメトカイン点眼剤を点眼してすべての患者に局所麻酔を与えた。 ブロックは一人の麻酔医によって行われた。 すべてのケースでは、完全な消毒技術を使用して25mm25Gの針で球周囲注射技術を使用し、患者はまっすぐに見ている患者と負の吸引の後に下側に4mL、内側のcanthusを介して3mLの量を注入した。 すべての患者に合計7mLの局所麻酔液を注射した。 下外側注射は内側canthal注射の前に行われた。 デジタル圧力を5分間適用し、30秒ごとに5秒間解放した。 ブロックの品質は、薬物に盲目にされた麻酔科医ではなく、観察者によって2分ごとに評価された。 眼球麻酔スコアリングシステム（ＯＡＳＳ）を用いて，運動機能（挙筋，眼輪筋および外眼筋；上，下，内側，外側）および感覚機能（辺縁部におけるデジタル槍圧および局所麻酔スティング）を評価した。16術中の痛みは、視覚アナログ痛み（VAP）スケールを使用して評価しました。17
3. 手術手技：全ての患者に対して、同じ外科医が同じ手術手技を用いて白内障手術を行った。 手術は、それぞれ、ポビドンヨード5％および10％溶液による前結膜および眼周囲洗浄の後に行われた。 すべての患者では、2.8mmの明確な角膜切開は、最も湾曲した軸で行われました。 アクリル眼内レンズを無縫合切開により嚢袋に移植して超音波乳化術を行った。

統計法

サンプルサイズの計算は、裁判前のパイロットスタディに基づいてG*Powerバージョン3.1.9.2ソフトウェアを使用して行われました。 タイプIエラー（α）の確率は5％であり、パワー（1–β）は90％であった。 統計的有意性のためには合計61人の参加者が必要でした。 データはコード化され、SPSSバージョン18を使用して入力されました。 記述統計量は、カテゴリ変数の平均±ＳＤおよび数（％）として報告した。 Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いて，量的変数の二つの対になっていないグループの平均間の比較を行った。 対になったサンプルt検定は、定量的変数の二つの対になったグループの平均間の比較のために使用されました。 カテゴリデータの二つのグループ間の比較のためにカイ二乗検定を用いた。 混合ANOVA検定は、2つの対になっていないグループの対になったデータを比較するために使用されました。 確率/有意性値（P値）≥0.05は統計的に有意ではなく、<0.05は統計的に有意であった。

結果

リドカイン群（n=28）の患者の平均年齢は51.29±11.42歳であり、ブピバカイン群（n=33）の患者の平均年齢は55.97±11.35歳であった。 リドカイン群では、患者の46.4％（n=13）が男性であり、53.6％（n=15）が女性であった。 ブピバカイン群の患者については、33.3％（n=11）が男性であり、66.7％（n=22）が女性であった。 年齢（P値=0.11）または性別（P値=0.297）のいずれにおいても、両方のグループ間に統計的に有意な差はなかった（表1）。

表1リドカインおよびブピバカイン群の患者の人口統計 注:P値≤0.05(有意ではない)。

OASSの運動スコアに関しては、リドカイン群の患者は、ブピバカイン群の患者よりも総運動スコアの平均値が有意に高いことが判明した（P値<0。OASSの全感覚スコア（P値=0.168）またはVAPスケールスコア（P値=0.787）では、リドカイン群の患者とブピバカイン群の患者との間に統計的に有意な差はなかった（表2）。

表2リドカイン対ブピバカイン群における運動機能、感覚機能および術中疼痛の評価 注:P値<0.05(有意ではない)、*p値<0.05(有意)。

リドカイン群の患者におけるPALTの総スコアに関しては、術前PALT（11.29±4.77）と術後PALT（10.27±5.63）（P値=0.004）の平均値との間に統計的に有意な差があった。 ブピバカイン群では、術前PALT（10.29±5.05）と術後PALT（9.82±4.96）（P値=0.021）の平均値との間に統計的に有意な差が少なかった。 前および術後PALTスコアにおけるリドカインおよびブピバカイン群を比較すると、両方の群の間に統計的に有意な差はなかった（P値=0.579）（表3）。

表3リドカイン対ブピバカイン群における術前および術後PALTスコア 注:*P値<0.05(有意)。 略称：パルト、ペアアソシエイト学習テスト。

リドカイン群の患者におけるVFの総スコアに関しては、術前VF（9.57±2.24）と術後VF（8.54±1.43）の平均値（P値=0.002）の間に統計的に有意な差があった。 ブピバカイン群では、術前VF（9.06±2.46）と術後VF（8.58±2.02）（P値=0.037）の平均値との間に統計的に有意な差が少なかった。 前および術後のVFスコアに関するリドカインおよびブピバカイン群を比較すると、両方の群の間に統計的に有意な差はなかった（P値=0.642）（表4）。

表4リドカイン対ブピバカイン群における術前および術後VFスコア 注:*P値<0.05有意。

ディスカッション

POCDはここ数年、多くの注目を集めています。 複数の臨床試験は、術後認知機能に対する局所麻酔対全身麻酔の効果を区別することを試みている。 それにもかかわらず、術後認知低下の重要性は長い間議論されてきた。 「一過性」、「微妙な」、および「無症状」などの記述は、臨床医、患者、およびその家族に対するこれらの変化の重要性を最小限に抑えるために使用されてきた。 ＰＯＣＤは手術を受けている高齢患者の大多数において可逆的な状態であると考えられた。 しかし，術後認知低下と長期認知機能障害との間に有意な正の相関が最近示された。このような相関は、ＰＯＣＤが、脳損傷のマーカー、脳損傷に対する感受性の増加、予備容量の減少、または同様の損傷を回復または許容できないこと（可塑性）のいず19

Davis et al8により、全身麻酔と局所麻酔後のPOCDのリスクを比較するための系統的レビューが行われた。 十六の研究は、包含基準を満たし、最終的な分析に含まれていました。 研究者らは、3つの研究のみが局所麻酔と全身麻酔の間に術後認知機能にいくつかの違いを示したが、残りの13は局所麻酔と全身麻酔の間に差を示

様々な研究の結果の変動性は、標準的なPOCD定義の欠如、対象となる人口の格差、認知障害の測定に使用される手順の異質性、および統計分析に使用される さらに、潜在的な交絡因子の複雑な相互作用は、麻酔自体の影響を分離することを困難にする可能性がある。20,21

一般麻酔と局所麻酔後のPOCDのリスクを比較するために多くの研究が行われたが、様々な局所麻酔薬が認知機能に及ぼす影響を調査するための比較研究は行われていない。 選択的白内障手術を受けている患者の認知機能に悪い影響を与えた二つの局所麻酔薬（リドカイン対ブピバカイン）のいずれかを決定することを目的とした。 我々の結果は、リドカインとブピバカインの両方が口頭記憶、注意、および実行機能においてPOCDを引き起こすことを明らかにした。 リドカインはbupivacaineより悪いために見つけられましたが、相違は統計的に有意ではなかったです。

我々の知見は、局所麻酔薬の神経毒性効果によって説明することができる。 局所麻酔薬は、アポトーシス、非特異的細胞死、および壊死を誘導することが知られている。 神経細胞にアポトーシスを引き起こす可能性のあるメカニズムがあります。 局所麻酔薬は、DNAの断片化およびミトコンドリアの膜電位の破壊につながる可能性がある。 これは続いてcytochrome cの解放およびapoptosisの原因となるカスパーゼの細道の開始を引き起こす酸化リン酸化の連結を解除することで起因します。9,10

本研究における報告された術後認知低下は、手術と局所麻酔の複合効果に起因する可能性がある。 したがって、手術だけが認知機能に及ぼす影響を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。

この研究の主な制限は、2つの麻酔薬間の神経毒性の強度を比較するのに役立つ神経変性のマーカーの測定がないことであった。 さらなる研究は、局所麻酔後のPOCDが可逆的であるかどうかを明らかにするために、より多くの患者に対して、より長い期間実施されるべきである。 さらに、認知機能に対する手術単独の効果をテストする必要があります。 局所麻酔後の眼球運動機能のより近い観察をより長い期間行うべきである。

結論

リドカインとブピバカインの両方が、神経毒性の副作用により、口頭記憶、注意、および実行機能に術後障害を引き起こした。 リドカインはbupivacaineより悪いために見つけられましたが、相違は統計的に有意ではなかったです。 リドカインはかなり選択科目の激流の外科を経ている患者のbupivacaineと比較された運動機能に影響を与えました。

倫理の承認と参加への同意

この研究はヘルシンキ宣言に従って実施された。 書面によるインフォームドコンセントは、この研究の各参加者または家族（白内障が患者の視力に著しく影響を与えた場合）から得られ、研究はBeni-suef大学医学部の地元の倫理委員会によって承認された。

謝辞

著者らはこの研究のための資金を受け取っていませんでした。 この論文の要約は、ベラセンターで開催されたEuroanaesthesia congress2018（2018年6月2-4日、デンマーク・コペンハーゲン）でポスター発表として発表されました。 セッションの日時は2018年6月3日で、セッションの時間は10:15-11:45でした。 ポスターの要約は、European Journal of Anaesthesiologyのe-Supplementの「Poster Abstracts」に掲載されました（第35巻、第56巻）。

著者の貢献

WFは研究の概念とデザイン、シーケンスのアライメントに参加し、原稿の起草に貢献しました。 HKはデータの収集と分析に参加し、原稿の起草を支援しました。 MHは、データの収集、データ分析に参加し、原稿の起草を支援しました。 すべての著者は、データ分析、記事の起草または改訂に貢献し、公開されるバージョンの最終承認を与え、作業のすべての側面について責任を負うことに同

Disclosure

著者らは、この研究に利益相反は報告していない。

データ共有声明

著者らは、調査結果を支持するデータを見つけて公開共有できると報告しています。 著者らは、患者の人口統計および術前および術後の認知評価に関するデータを共有する予定である。 患者の同意、倫理委員会の承認、および認知テストが利用可能になります。 データは、対応する著者に連絡することによってアクセスすることができます（電子メールが利用可能です）。 このデータは、Local And Regional Anesthesia journalに掲載されてから1年間利用可能になります。

		Vatter H、Konczalla J、Seifert V.Endothelin脳血管攣縮における関連病態生理：脳血管はどうなりますか？ アクタ-ニューロチル-サップルアクト-ニューロチル-サップ 2011;1l0:177-l80.
		Steinmetz J,Christensen KB,Lund T,Lohse N,Rasmussen LS;ISPOCDグループ。 術後認知機能障害の長期的な結果。 麻酔科 2009;110(3):548–555.
		Anwer HM、Swelem SE、el-Sheshai A、Moustafa AA。 大人および年配の患者のPostoperative認識機能障害–全身麻酔対くも膜下またはepidural analgesia。 中近東Jリーグ所属。 2006;18(6):1123–1138.
		穴A、Terjesen T、Breivik H.年配の患者の総人工股関節形成術のためのEpidural対全身麻酔。 アクタ-アナセシオール-スキャンド 1980;24(4):279–287.
		Jones MJ,Piggott SE,Vaughan RS,et al. 60歳以上の患者における麻酔後の認知的および機能的能力：選択的股関節または膝関節置換のための一般的および局所麻酔の比較試験。 BMJ. 1990;300(6741):1683–1687.
		Karhunen U、Jönn G.老人性白内障の抽出のための局所麻酔および全身麻酔後の記憶機能の比較。 アクタ-アナセシオール-スキャンド 1982;26(4):291–296.
		Mandal S,Basu M,Kirtania J,et al. 股関節および膝の手術後の早期術後認知機能障害に対する一般的な硬膜外麻酔と硬膜外麻酔の影響。 J-エメリッヒ-ショックアブソーバー。 2011;4(1):23–28.
		Davis N,Lee M,Lin AY,et al. 全身麻酔と局所麻酔後の術後認知機能：系統的レビュー。 J脳神経外科麻酔科 2014;26(4):369–376.
		Werdehausen R,Braun S,Essmann F,et al. リドカインは死の受容器シグナリングのmitochondrial細道によってapoptosisを独自に引き起こします。 麻酔科 2007;107(1):136–143.
		ジョンソンME,Uhl CB,スピットラー KH,王H,ゴアGJ. ローカル麻酔のリドカインによるMitochondrial傷害そしてカスパーゼの活発化。 麻酔科 2004;101(5):1184–1194.
		竹波T,八木下S,村瀬S,et al. Intrathecally管理されたbupivacaineの神経毒性は後部の根/後部の白質を含み、ラットのリドカインより穏やかです。 レッグ-アネスト-メド… 2005;30(5):464–472.
		Sakura S,Kirihara Y,Muguruma T,Kishimoto T,Saito Y.ラットにおける髄腔内リドカインとブピバカインの比較神経毒性。 アネスト-アナルグ 2005;101(2):541–547.
		Ｌｉｒｋ Ｐ，Ｈａｌｌｅｒ ｉ，Ｃｏｌｖｉｎ Ｈ Ｐ，ｅｔ ａ ｌ． インビトロでは、mitogen活動化させた蛋白質のキナーゼ細道の阻止はbupivacaineおよびropivacaine誘発の神経毒性から保護します。 アネスト-アナルグ 2008;106(5):1456–1464.
		Spaan PE、Raaijmakers JG、jonker C.認知症の早期評価：異なる記憶成分の寄与。 神経心理学。 2005;19(5):629–640.
		嵐C. 動物用語の意味構造：発達研究。 Int J Behavior Dev. 1980;3(4):381–407.
		Cehajic-Kapetanovic J,Bishop PN,Liyanage S,King T,Muldoon M,Wearne IM. 新しい目の麻酔の得点システム、OASS、ローカルanaesthesiaに続くモーターおよび感覚的な機能を測定する用具。 ブラジリアン柔術黒帯。 2010;94(1):28–32.
		用語集. 背筋だ 2000;25:3200–3202.
		Zakriya K,Sieber FE,Christmas C,Wenz JF,Franckowiak S.股関節骨折患者における簡単な術後せん妄は、三ヶ月で機能的転帰に影響を与えます。 アネスト-アナルグ 2004;98(6):1798–1802.
		ニューマンMF,Grocott HP,Mathew JP;神経学的アウトカム研究グループと心臓胸腔麻酔研究努力(ケア)デューク心臓センターの研究者. 心臓手術後5年の生活の質に対する神経認知機能の影響を評価するsubstudyの報告。 脳卒中 2001;32(12):2874–2881.
		Ancelin ML、de Roquefeuil G、Ritchie K.。 レヴュー-サンテ-パブリケ… 2000;48(5):459–472.
		Selwood A、Orrell M.非心臓外科の後の高齢者の長期認識機能障害。 様々な研究からのオクトームは異なり、明確な結論は不可能である。 BMJ. 2004;328:120–121.