軽度から中等度の爪真菌症の治療におけるシクロピロックス8％HPCHネイルラッカー: 盲検評価者を用いた無作為化、二重盲検アモロルフィン対照試験

要約

これは、軽度から中等度の足の爪真菌症の治療における爪ラッカー P-3051とアモロルフィン5％の有効性と安全性を比較するために設計された盲検評価者を用いた無作為化、対照、並列グループ臨床試験であった。 患者は、毎日P-3051で48週間、またはアモロルフィン5％で毎週二回治療された。 評価可能な120人の患者のうち、60人（50.0％）はP-3051と60人（50.0％）アモロルフィン5％を受けた。 ベースラインでは、二つのグループは、レース、病原体、影響を受けた足の爪の数と感染したターゲット爪領域の重症度の面で均質であった。 P-3051対アモロルフィンの統計的優位性は48週間後に達成された（治療成功：p-3051で58.3％対アモロルフィンで26.7％、p

©2015S.Karger AG、Basel

はじめに

爪真菌症は真菌爪感染症であり、人口の全体的な12-13％に影響を与える。 この疾患は、治療されない場合、爪のジストロフィーにつながる可能性があります,そのようなonycholysisなど,床とマトリックスの真菌の植民地化に変色や肥厚.

経口全身療法はより重篤な爪真菌症に広く使用されているが、副作用や薬物相互作用の問題を考慮していないが、薬物曝露、薬物相互作用および有害事象（AEs）を最小限に抑えるため、軽度から中等度の爪真菌症の治療には局所爪ラッカーが推奨されている。

長年、ヨーロッパのほとんどの国で使用されているネイルラッカー製剤として利用可能な局所製品は、アモロルフィン5％とシクロピロックス8％です。 両方の製品は不溶性のビヒクルに塗布され、適用前に爪のファイリングを必要とし、除去のために有機溶媒を必要とする。

近年、ヒドロキシプロピルキトサン（HPCH）技術における革新的な水溶性シクロピロックス8％製剤（P-3051）が40カ国以上で承認され、販売されています。 それは釘ファイリングを要求しないし、それにより忍耐強い承諾を非常に改善する水と容易に、取除かれる。

HPCHは爪の表面に目に見えない膜を形成することができ、真菌の侵入を防ぐことができます。 さらに、HPCHは、組成物が、爪への実質的なciclopirox浸透および爪を通して十分に長く爪表面と接触したままであることを可能にする。

P-3051は、従来の不溶性ciclopirox8％製剤とアモロルフィン5％と比較して、ヒトの爪にin vivoで複数適用した後、より良い浸透とより高い予測有効性を示した。

2009年、Baran et al. p-3051の統計的に有意な優位性を示した,有効性の面で,参照不溶性ciclopiroxネイルラッカーに対する454軽度から中等度の爪真菌患者で48週間治療.

アモロルフィン5％の有効性を評価するために、対照研究からの論争のデータが利用可能である。 142人の爪真菌患者に対して行われた最近の多施設、無作為化、オープンラベルおよび制御された研究では、アモロルフィン5％は12.7％で完全治癒を示した。

テルビナフィンネイルラッカーの有効性を評価することを目的とした別の対照研究では、アモロルフィン5％がコンパレータとして選択され、1,029人の爪真菌症患者を対象に実施された研究では、製品の有効性が非常に低いことが示された。

一般に、ここ数十年の間に、異なる製品の特徴を持つ爪真菌症の臨床試験では、盲検評価者の導入が一般的に行われています。 このアプローチは全会一致で科学的に有効とみなされ、明らかな理由で盲目にすることができない局所製品を比較する際の標準的な慣行となってい 従って、Polichem SAは盲目にされた評価者を使用して比較臨床試験でp-3051対アモロルフィン5%の臨床効力を、査定することにしました。

患者と方法

研究デザイン

これは、盲検評価者（PM1125研究、EudraCT No.2011-003087-70）の下で、無作為化、対照、並列グループ研究でした。 試験は、黄色のスパイク、皮膚糸細胞腫または皮膚糸細胞腫の存在なしに、少なくとも一つの大きな足の爪（標的爪）の皮膚糸細胞腫、酵母およびカビによルヌラの関与。

プロトコルによると、18-75歳の患者は登録前にインフォームドコンセントフォームに署名しなければならなかった。 感染した標的爪領域≥25および≥75％を有し、スクリーニング時に真菌爪病原体の陽性KOHおよび培養の両方を有する患者は、試験に登録された。

付随する重度の足底白癬、その他の爪の異常（乾癬や扁平苔癬など）、および全身または局所治療の使用は許可されていませんでした。

爪標本の培養結果を得るために必要な4-5週間のランイン期間の後、患者は1：1の比率で無作為化され、P-3051またはアモロルフィン5％ネイルラッカー（無作為化訪問）のいずれかを受けた。 研究者は、ランダム化リストに従って、各患者に順番に番号付けされた治療を割り当てた。

患者は、リーフレットの指示に従って、P-3051による48週間の治療コースまたはアモロルフィン5％による週二回の適用のために爪ラッカーの毎日の適用を行う

この研究は、投与の時間スケジュールと2つの製剤の技術的特性（すなわち、除去手順）が異なるため、オープンラベル方式で実施された。 承認された盲検評価方法論は、オープンラベル設計の潜在的なバイアスを避けるために使用されました。 患者は4、8、12、24および48週間でさらに五つの臨床訪問を受けた。

有効性および安全性評価

主な有効性変数は、完全治癒率、治療成功および真菌学的治癒であり、治療意図（ITT）集団の異なる時点で評価された。 完全治癒は、標的足指の爪の残留臨床的関与を伴わない真菌病原体に対する陰性ＫＯＨ顕微鏡および陰性培養の複合体として定義された。 処置の成功はターゲット足指の爪の否定的なKOHの顕微鏡検査および菌類の病原体のための否定的な文化、また≥10%の残りの介入として定義されました。 真菌学的治癒は陰性直接顕微鏡および陰性培養の両方として定義された。 安全性は、研究者によるＡ Ｅ記録を通じて評価した。

写真と平面測定

スクリーニング訪問および各研究訪問（無作為化訪問を除く）では、菌学的検査のための爪掻きの前に、一眼レフカメラを用いて標準的な条件下で研究者によって二つのデジタル写真が撮影された。 最初の写真は、それが現れたように、ターゲットの大きな足の爪を示しました。 その後、地元の調査官は、患者の爪に罹患した領域（存在する場合）の輪郭を直接追跡し、追加の写真を撮影した。

24週目と48週目の訪問に関連した画像と、地元の調査官によって描かれた患部の輪郭は、盲検評価者によってレビューされました。

統計分析

120人の患者（グループあたり60人）のサンプルサイズは、p-3051とアモロルフィンがそれぞれ80％と66％の患者で有効性パラメータを達成した以前の研究の結果に基づいて、二つの治療群間の成功率の14％の差を検出する必要があると考えられた。 負の真菌培養を示す患者の30％のスクリーニング失敗率を仮定すると、約160人の患者がスクリーニングのために選択されなければならなかった。 ２ソフトウェア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．,Cary,N.C.,USA)。

すべての検定で有意水準は5%に等しく、複数の検定では調整は行われなかった。

主な有効性分析は、ITT集団、すなわち登録および無作為化されたすべての患者および研究薬の少なくとも一つの用量を受けた患者に対して行われた。

z試験を用いて、12週目、24週目、48週目における治療の成功率と完全に治癒した症例の割合に関する2つの治療間の差を評価した。

安全性集団は、すべての患者が無作為化され、少なくとも一度は治療されたと定義された。

AEsは安全人口に基づいていました。 それらは、MedDRAバージョン16を使用してコード化され、発生率は、好ましい用語および治療群ごとのシステム臓器クラスによって集計された。 安全性分析には、すべてのAEsのタイプと頻度の集計が含まれていました。 結果は、研究薬物との関係およびそれらの重症度（すなわち、軽度、中等度または重度）によって要約された。

治療に必要な数分析

治療に必要な数（NNT）は、医療介入、通常は投薬による治療の有効性を評価するために使用される疫学的尺度です。 NNTは、1つの追加の悪い結果を防ぐために治療を必要とする患者の平均数（すなわち、臨床試験における対照と比較して利益を得るために治療を必要とする患者の数）である。 これは、Laupacis et al.のマイルストーン論文に記載されているように、絶対リスク低減（2つの治療の有効性の差の大きさを測定する方法として意図される）の逆 . NNTは、同じベースライン条件および治療の長さを有する患者において、同じ転帰尺度について複数の治療が評価される場合に有用である。 理想的なNNTは、誰もが治療で改善し、誰もコントロールで改善しない1です。 より高いNNT、より少なく有効処置。

NNTおよび下限/上限95%信頼限界は、一般に、活性薬物対プラセボの絶対リスク低減および関連する下限/上限95%信頼限界を反転することによって得られる。

結果

人口統計とベースライン特性

全体で、154人の患者がスクリーニングされ、120人の患者が治療のいずれかに無作為化されました。 すべての患者は白人であり、男性に比べて女性の割合が高かった。 両群は性別，年齢および体重，ならびに影響を受けた足指の爪の数，原因病原体および感染した標的爪領域の割合に関して均一であった。 これは、中等度の爪真菌症の集団と一致しています。 試験集団のベースライン特性および包含時の真菌学的結果を表1に要約する。

有効性

図1は、完全治癒率について観察された結果を報告しています。 第48週に治癒した患者の数は、P-3051群で21（35.0％）であり、アモロルフィン5％群では7（11.7％）のみであり、P-3051に有利な非常に高い統計的優位性（p<0.001）をもたらした。 第24週では、P-3051群の9人の患者（15.0％）とアモロルフィン5％群の6人（10.0％）がすでに治癒していた。 しかし、グループ間の差は、この時点で統計的に有意ではなかった（p=0.408）。 処置の終わりにP-3051と扱われる釘の伝染の完全な治療は図2で文書化されます。

図3は、治療成功パラメータで観察された結果を表しています：48週目に、35人の患者が正常に治療されたと考えられていた（58.3％）P-3051群に対してアモロルフィン5％群の16人の患者（26.7％）のみ（p<0。001)、P-3051の非常に高い統計的優位性をもたらす。 第24週では、P-3051群の24人の患者（40.0％）とアモロルフィン5％群の16人（26.7％）が臨床的利益を示した。 グループ間の差は、この時点で統計的に有意ではなかった（p=0.121）。

第48週の結果は、p-60群のすべての患者（100.0％）およびp-3051群および49（81）において真菌学的治癒が観察されたことを示した。7%)アモロルフィン5%群では、P-3051に有利な非常に高い統計的に有意な効果(p<0.001)を示した。 11(18.3%)アモロルフィン5%グループの真菌学的障害のうち、8/47(17%)皮膚糸状菌であり、3/11(27%)カンジダsppでした。（2月2日） その結果を図4に示します。

これらの結果はまた、単独で採取した場合の２つのパラメータ（ＫＯ Ｈ顕微鏡検査および培養）と一致する（データは示さない）。

第24週の結果は、p-3051群の58人（96.7％）、アモロルフィン5％群の52人（86.7％）で真菌学的治癒が観察されたことを示した：この場合、群間の差は統計的に有意であった（p<0.05）P-3051を支持し、第24週にも有意であった。

安全性

いずれのグループの患者も、重篤なAEs、重度の強度のAEs、治療関連のAEs、または治療の明確な中止につながったAEsを持っていませんでした。 一人の患者(1.6％）p-3051群では、右足の外傷からなるAEsによる一時的な治療を中止した。 いずれのグループの患者でも、研究薬の一時的または決定的な中止につながる重篤なまたは治療関連のAEsは報告されていないため、両方の治療が安全性を心配することなく十分に耐容されていたことを確認することが可能である。

PM1125におけるNNT解析

PM1125にはプラセボ群が含まれていなかったため、表2に報告された車両対照研究（P-3051なし）から収集されたデータを用いて、プラセボ効果の「推定」推定値を計算した。 車両群における硬化率のプール推定値（2.11％）は、五つの研究を組み合わせることによって得られ、歴史的な車両対照群として使用された。

完全硬化データを使用して計算されたNNTsを表3に表示します。 NNTデータは、P-3051がアモロルフィン5％よりもほぼ4倍効果的であることを明確に示しています。 言い換えれば、平均して1つの治療法を得るためにはP-3051患者を3人だけ治療する必要がありますが、同じ臨床結果を得るためには11人のアモロルフィン患者を5％治療する必要があります。 さらに、非重複95％信頼区間は、p-3051対アモロルフィン5％の統計的に有意な優位性を示しています。

以前のRct欧州研究におけるNNT分析

Baran et al.の重要な研究から収集されたデータを比較して、さらなる分析が行われた。 ら（ｐ−３ ０ ５ １ｐｉｖｏｔａｌ ｔｒｉａｌ）、Ｇｕｐｔａら（ｐ−３ ０ ５ １ｐｉｖｏｔａｌ ｔｒｉａｌ）。 およびＥｌｅｗｓｋｉ ｅ ｔ ａ ｌ． （参照としてアモロルフィン5％、試験薬のプラセボ、およびテルビナフィン爪溶液を用いて計算）。 Pivotal studiesからの完全治癒データを使用して計算されたNNTsを表4に表示します。

NNTデータははっきりP-3051が完全な治療のアモロルフィン5%よりほとんど6倍有効であることを示します。 重複しない95％の信頼区間は、p-3051対アモロルフィン5％の統計的に有意な優位性を示しています。 さらに、P-3051は標準的な不溶解性のciclopirox8%の公式と比較される臨床的に優秀なようである。

ディスカッション

この臨床試験では、爪真菌症の管理においてヨーロッパで最も広く使用されている局所治療のうち、P-3051（ciclopirox8％nail hydrolacquer）とアモロルフィン5％を比較した。

hpch技術を用いたin vitroおよびin vivoでの研究ではすでに奨励的な結果が得られていましたが、アモロルフィンと比較してP-3051の活性透過性が優れていたという点では、両化合物の比較臨床研究はまだ不足しており、このため実施されています。

真菌学的治癒は、抗真菌剤を評価するための客観的な独立したエンドポイントとして選択されました。 この臨床調査では、釘の病原体の大きいスペクトルは扱われ、処置の第24週までの真菌学の調査結果のp-3051そしてamorolfine5%の同じような効果を両方明らかに 治療の次の6ヶ月では、P-3051の抗真菌活性は、すでにBaranらによって示されているように、p-3051の抗真菌活性を確認し、陰性培養およびKOH顕微鏡分析への変換の点で、100％まで増加した。 .

一方、アモロルフィン5％は24週間で最大の効果を発揮したが、驚くべきことに、その抗真菌活性は48週間の治療後に減少した。

この問題は、アモロルフィン5%耐性株の発生と、おそらくその複数の作用機序によるシクロピロックスに対する真菌の耐性または耐性のよく知られている欠如によって説明される;この事実は、後者の場合に薬剤耐性株の選択が可能であるため、p-3051群のアモロルフィン5%群と比較して再発率の低下に寄与する可能性がある。

48週間の治療後、アモロルフィン5％の臨床的有効性でさえ、6ヶ月の治療後に得られた結果と比較して適度な改善を示した。 この知見は、専門家の勧告とは対照的であり、軽度から中等度の爪真菌症における局所薬による治療の長さは1年以上であってはならないことを示唆 18か月への処置の持続期間の延長が本当の釘の病理学を反映するよりよい臨床結果を作り出すことができることが提案されました。

私たちの経験では、その後の24週間の治療で期待され、爪の正常な成長に関連するさらなる臨床的利益は、再発または抵抗性の可能性があるため、ほと

しかし、本試験では、アモロルフィン5％ネイルラッカー（完全治癒率約12％）の有効性は、Elewskiらの研究で与えられた結果よりも高くなっています。 ９ ６％であった）および実質的にＰａｕｌらの研究で得られたデータに沿ったものであった。 (12.7%).

この試験でP-3051によって示された有効率は、以前の重要な研究に関して、軽度の爪病原体感染の点でベースラインの集団を参照することができます。

したがって、より高い有効性率が報告されたことは驚くべきことではないが、制限は少ないが、確実に疾患の日々の管理に近い基準である。

最後に、P-3051とアモロルフィン5％の間で得られたこの頭から頭への研究で得られた結果は予想外ではありません。 実際、NNT分析の比較は、p-3051対アモロルフィン5％のより良い臨床的有効性を示し、4-6倍の範囲であった。

P-3051とアモロルフィン5%の両方が非常によく耐容され、優れた安全性プロファイルを確認しました。

結論

この比較臨床試験とアモロルフィン5％、および前回の重要な試験とシクロピロックス8％の不溶性製剤の結果、P-3051は軽度から中等度の爪真菌症の治療に最も効果的な局所薬と考えられた。

アモロルフィン5％とは異なるその有効性は、真菌抵抗性を誘導しないciclopiroxの十分に文書化された能力によって長期的に維持される。

結果として、これからは爪真菌症の局所治療のための金本位としてP-3051を考慮する必要があります。

謝辞

このプロジェクトは、研究の設計と実施、データの収集、データ管理、データ分析、データの解釈を行ったPolichem SAによって資金提供されました。

倫理声明

この研究は、適切な臨床慣行（CPMP/ICH/135/95）、ヘルシンキ宣言およびその後の改正、および国内規制に従って、関連する機関審査委員会/独立倫理委員会

開示声明

著者のいずれも、論文で議論されている主題または資料において、財務的または非財務的利益（個人的または職業的関係、所属、知識または信念など）を有する組織または事業体と提携していないか、または関与していない。

著者の連絡先

記事-掲載詳細

著作権/薬物投与量/免責事項

著作権：すべての権利を保有しています。 この出版物のいかなる部分も、出版社からの書面による許可なしに、コピー、記録、マイクロコピー、または情報保管および検索システムを含む、電子的または機械的な形態または手段によって、他の言語に翻訳され、複製または利用されることはできません。
: 著者と出版社は、このテキストに記載されている薬物の選択と投与量が、出版時の現在の推奨事項と実践と一致していることを保証するためにあらゆる努力を尽くしてきました。 しかし、進行中の研究、政府規制の変更、および薬物療法および薬物反応に関する情報の絶え間ない流れを考慮して、読者は、適応症および投与量の変 これは、推奨される薬剤が新規および/またはまれに使用される薬剤である場合に特に重要である。
免責事項：この出版物に含まれる声明、意見およびデータは、個々の著者および寄稿者のものであり、出版社および編集者のものではありません。 出版物における広告または/および製品参照の外観は、広告された製品またはサービスまたはその有効性、品質または安全性の保証、裏書、または承認では 出版社および編集者は、コンテンツまたは広告に記載されているアイデア、方法、指示または製品に起因する人または財産への傷害について責任を負