血栓およびCATCH試験のレビュー：癌患者におけるVTEの治療

はじめに

深部静脈血栓症（DVT）、肺塞栓症（PE）、および内臓静脈血栓症を含む静脈血栓塞栓症（VTE）は、癌の頻繁な合併症である。1がん関連VTEの開発は、生活の質の低下に関連しており、患者と医療システムの両方に大きな経済的負担をかけています。2VTEは、化学療法を受けているがん外来患者の第2位の死因であり、がん患者集団における死亡率の独立した予測因子であることが示されています。3,4がん関連VTE治療の管理は、適切な管理にもかかわらず、再発性VTEおよび抗凝固剤関連出血のリスクが高いため、困難な場合があります。5さらに、薬物相互作用および腎機能および/または肝機能障害などの癌関連併存疾患は、経口摂取の減少、化学療法誘発性悪心および嘔吐、および血小板減少症もまた、抗凝固剤の選択を制限することによって治療の複雑さを増す。

がん関連VTEの治療のための低分子量ヘパリンを評価する臨床試験

活性癌患者のVTEの治療のための低分子量ヘパリン（LMWH）の長期使用は、複数のオープンラベル無作為化比較試験（RCTs）の結果に基づく第一選択療法として推奨される。6,7これまでに発表された二つの最大の研究,CLOT(癌患者における再発静脈血栓塞栓症の予防のための低分子量ヘパリン対経口抗凝固療法の比較)とCATCH(癌止血における急性治療の比較)試験,活性癌および急性症候性近位DVTまたはPE患者におけるビタミンKアンタゴニスト療法とLMWHを比較しました. ベースライン特性については表1、調査結果については表2を参照してください。8,9両方の試験では、オープンラベル試験のデザイン、ビタミンKアンタゴニスト対照群における同じ標的国際正規化比（INR）、同じ活性癌の定義、および同じ治療期間を使用し、同等の患者適格基準を有していた。

表1:CATCHおよびCLOT試験の研究デザインとベースライン特性

表2: CLOTおよびCATCH試験の結果

2003年に発表されたCLOT試験では、676人の患者にダルテパリン（毎日200IU/kg、1ヶ月間150IU/kg、5ヶ月間毎日）またはビタミンKアンタゴニスト（ワルファリンまたはアセノクマロール、ターゲットINR2.5、合計6ヶ月間、ダルテパリン200iu/kgと重複し、最初の5-7日がダルテパリン200iu/kgと重複する）を投与するようランダム化された。8PEに関連する死亡を含む症候性再発DVTまたはPEは、ダルテパリンに無作為化された27人の患者（7.0％）およびビタミンKアンタゴニスト（ハザード比0.48）に無作為化された53人の患者（15％）で観察された。; 95％信頼区間、0.30-0.77;p=0.002）。 大出血率（6対4％；p=0.27）、出血率（15対19％；p=0.09）、死亡率（39対41％；p=0.53）に差は認められなかった。

10年以上後の2015年に発表されたCATCH試験では、900人の患者を、スズザパリン（用量減少なしで毎日175IU/kg）またはワルファリン（目標INR2.0-3.0、初期スズザパリン175IU/kgが5-10日間重複する）に無作為化し、合計6ヶ月間無作為化した。9偶発的近位DVTとPEを含む再発VTEの主要複合エンドポイントは、ティンザパリン群の31人（6.9％）とワルファリン群の45人（10％）で発生した（HR0.65、95％CI、0.41-1.03、p=0.07）。 症候性DVTは、スズザパリンで治療された患者で有意に少なかった（2.7vs.5.3％、HR0.48、95％CI、0.24-0.96、p=0.04）。 主要出血率は両腕で同様であったが、臨床的に関連性のある非主要出血の有意な減少がスズザパリンで観察された（10.9対15.3％、HR0.58、95％CI、0.40-0.84、p=0.004）。 死亡率は両群で同様であり、試験期間中に死亡した患者の約3分の1が死亡した（33.4対30.6％、p=0.54）。 Tinzaparinは再発VTEの主要な複合エンドポイントを有意に減少させなかったが、CATCH研究の結果は、臨床的に関連する主要な出血のリスクが低く、再発DVTの有意な減少のため、癌関連VTEの好ましい治療法として長期LMWHの使用を支持している。

主要エンドポイントの統計的有意性を満たすために漁獲試験の失敗は、ワルファリン腕で観察された予想よりも低い再発VTE率に起因する可能性が この観察のための一つの可能な説明は、漁獲試験におけるワルファリン管理の改善である可能性がある。 しかし、両方の研究における同様のレベルのINRコントロールは、これに反対している（治療範囲内の時間は血餅で46％対漁獲量で47％であり、治療範囲を上回る時間は血餅で24％対漁獲量で27％であった）。 より可能性の高い説明は、CATCH試験への登録のための”病気の少ない”患者の選択におけるバイアスである。 CATCHおよびCLOTの研究では、同様の包含および除外基準を使用しましたが、ベースライン特性の重要な違いは、特に血栓性および予後の危険因子に関して、両患者集団間に存在します。 血栓試験の患者のより高い割合は、積極的な癌治療を受けていた（72％の血栓対53％のCATCH）、以前のVTEの病歴を持っていた（11％の血栓対6％のCATCH）、転移性疾患の証拠を持 55%CATCH）、パフォーマンスステータスが低下していた（東部協力腫瘍学グループスコア2in36%CLOT vs.23%CATCH）。 さらに、6ヶ月の治療期間中の死亡率も血餅集団で高かった（39％の血餅対32％の漁獲）。 したがって、CATCH患者集団は、CLOT試験患者と比較して、再発VTEの固有のリスクが低かった可能性が高い。 Lmwhがワルファリンよりも有益であると感じた場合、研究者は患者をCATCHに登録しなかった可能性が高く、再発性VTEを発症する可能性が低い患者を選択的に登録した可能性が高い。

がん関連VTEにおける直接経口抗凝固剤を評価した試験

患者選択バイアスは、急性VTEの治療に対する直接経口抗凝固剤（DOACs）の有効性と安全性を評価する最近の無作為化試験でさらに明白である。10これらの経口抗凝固剤は、心房細動、VTE治療、およびVTE予防において過去10年間にわたって広範囲に研究されてきた。 急性VTE治療のための画期的な第III相臨床試験では、Doacがワルファリンよりも劣っていないことが一貫して実証された（プール相対リスク0.90;95％CI、0.77-1。06）再発VTEの予防において、大出血のリスクが同様または減少している（プールRR0.40;95％CI、0.45-0.83）。これらの研究で「癌」または「活性癌」を有すると分類された患者の中で、Ｄｏａｃｓはまた、ワルファリンと同様に機能するようである。12しかし、これらの事後データのより詳細な検査は、重要な患者選択バイアスを明らかにし、VTEを有する癌を有する”実際の”患者に対するDOAC試験結果の一般 CLOTおよびCATCH試験とは異なるこれらの試験で使用された”活性癌”の異質な定義に加えて、再発性VTEおよび出血の重要な決定要因も、LMWH癌特異的試験とDOAC癌患者では非常に異なっていた（表3）。 これらには、転移性疾患の存在および抗癌療法の併用が含まれる。 研究期間中の死亡率の大きな違いはまた、「癌」を有する患者の非常に異なるグループがDOAC対LMWH試験に含まれていたと主張する。 さらに、ビタミンK拮抗薬と比較して再発VTEのリスクの有意な減少に関連するLMWHとは異なり（RR0.52;95％CI、0.36-0。74),DOACsは大幅にアインシュタイン臨床試験プログラムに登録されている癌を持つ1,132人の患者のメタ分析では、このリスクを軽減しませんでした,HOKUSAI-VTE(症候性静脈血栓塞栓症の治療のためのエドキサバン対ワルファリン),回復(急性症候性静脈血栓塞栓症の6ヶ月の治療のためのワルファリンと比較したダビガトランの有効性と安全性),およびAMPLIFY(第一選択療法として肺塞栓症と深部静脈血栓症の初期管理のためのアピキサバン)RCTs(Rr0.66;95%ci,0.39-1.11)。10これらのすべての考慮事項は、活性癌および急性の症候性VTEを有する患者におけるDoacの選択されていない使用に注意すべきである。13

表3：第III相DOAC試験からの癌患者のサブグループの研究デザインとベースライン特性

結論

すべての主要なエビデンスに基づくコンセンサスガイドラインは、がん関連VTEの初期および長期治療のためにLMWHを推奨しています。6,7,13この勧告は、LMWHが再発性VTEの予防にワルファリンよりも効果的であるだけでなく、経口摂取が不十分な患者における安定した抗凝固、薬物相互作用の欠如、侵襲的処置および血小板減少症を取り巻く抗凝固管理における臨床経験を含む経口剤よりも付加的な利点を提供するという観察に基づいている。 Doacは現在、がん患者のVTE治療には推奨されていませんが、リバロキサバンとエドキサバンをLMWHと比較したRctは現在進行中であり、がん関連VTEにおけるその役割を明らかにするのに役立ちます。6,13

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臨床トピックス: Anticoagulation Management, Arrhythmias and Clinical EP, Cardio-Oncology, Pulmonary Hypertension and Venous Thromboembolism, Anticoagulation Management and Atrial Fibrillation, Anticoagulation Management and Venothromboembolism, Atrial Fibrillation/Supraventricular Arrhythmias

Keywords: 心臓毒素、心毒性、ヘパリン、低分子量、ワルファリン、抗凝固剤、国際正規化比、アセノクマロール、ダルテパリン、抗血栓剤、静脈血栓塞栓症、危険因子、心房細動、外来患者、研究者、生活の質、ピリドン、ピラゾール、ピリジン、チアゾール、静脈血栓症、肺塞栓症、血栓症、血小板減少症、併存症、止血、新生物

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