いくつかのグループからの最近の研究は、DNA損傷応答(DDR)と繊毛形成の間の拡大を続ける機能的リンクを強化している。 DDRと一次繊毛形成の両方が密接に細胞周期にリンクされているストレス応答メカニズムであることを考えると（下記参照）、これらの知見は、おそらくそ さらに、正しい微小管組織と正確な染色体分離を介して増殖細胞におけるゲノムの安定性を支配するのに役立つ中心小体も、静止細胞内の一次繊毛の基底体を形成する。 しかし、DDR/ゲノム安定性因子の欠陥は伝統的に遺伝性癌素因性疾患症候群と関連しているが、繊毛症の患者は癌発症のリスクが増加していない。 これは、いくつかのDDRタンパク質の変異は、すべてのより興味深いヒト繊毛症のサブセットの原因であることを最近の知見になります。 したがって、以下のセクションでは、DDRと繊毛形成との間の最近発見された遺伝的および機能的なリンクの簡単な概要を説明します。 我々は、これらの生物学的プロセスで二重の役割を持っている日付に同定されたキータンパク質を強調表示します。
DNA損傷応答とゲノム安定性
細胞内のDNAは、太陽からの紫外線やタバコの煙内の発癌物質などの外因性の源と、内因性の源の両方から毎日損 代謝副産物、DNA複製中に導入されたエラー、または有糸分裂中の染色体分離欠陥によってもたらされる。 ゲノムの完全性を維持し、ゲノム内の潜在的にプロ変異原性病変の蓄積を最小限に抑えるために、洗練された分子メカニズムは、例えば、DNAブレーク（一本鎖および二本鎖）、DNAバックボーンへの塩基および糖損傷、DNAおよびDNAタンパク質架橋、DNA複製中に組み込まれた塩基対のミスマッチおよびDNAの様々なサイト上のアルキル化病変など、細胞内で起こり得る多数の毎日の病変を解決するために進化してきた。 これらのプロセスは、特定の病変の検出と修復を仲介するタンパク質と経路の高度に専門化されたセットを含むが、多くの場合、多くの異なるDNA修復 DNA損傷の検出とその後の修復は、細胞周期チェックポイントとして総称して知られている複雑な調節およびフィードバック機構のシリーズを介して細胞周期と調整されています。 このようなチェックポイントは、細胞周期プロセスの様々な段階で活性化され、細胞周期の次の段階に進行する前にＤＮＡ病変が解決される時間を可能に これらのプロセスを実行しないと、複製中に”固定”され、染色体の有糸分裂分離中に娘細胞に渡される可能性があるため、これはゲノムの配列整合性を維持するために不可欠である。 ゲノムへの損傷が十分にそれを修復する細胞の能力を超えている場合は、細胞死のメカニズムは、娘細胞への潜在的にプロ変異原性病変の伝播と継 潜在的にプロ変異原性DNA病変の検出とその後の修復のための総称は、一緒にプロアポトーシス機構と、癌の発症に重要な障壁として機能する、”DNA損傷応答”（DDR） 腫瘍形成との闘いにおける無傷のDDRの重要性は、DDR因子の根底にある突然変異の結果である多数のヒト癌素因疾患症候群によって最もよく実証され さらに、特定のＤＤＲ因子（例えば、ＢＲＣＡ１／２およびＭＳＨ２、ＭＳＨ６など）に変異を有する個体において、乳癌または結腸直腸癌のいずれかのリスクが増加することが . DDR因子の過多をコードする遺伝子の変異はまた、いくつかの重複する臨床表現型を有する他のヒト遺伝性または散発性疾患の範囲につながることが このような因子の変異に関連する最も一般的な重複する臨床形質は、発生中の胚の間の神経新生の欠陥に起因する可能性がある先天性小頭症であ このプロセスの間に起こる急速な細胞拡張はDNAの損傷に敏感であり、また正確な非対称的な細胞分裂を必要とする。 このように、DNA複製、DNA修復、中心体維持、微小管調節、および有糸分裂において重要な機能を有するタンパク質の変異は、いくつかのヒト小頭症の原因であることが示されている（いくつかの例については表1を参照）。
DDR因子と中心体
中心体は、期間および有糸分裂細胞の両方において微小管の核形成および組織化の主要な部位として作用し、繊毛形成の間に基底体の基礎を形成する（下記参照）。 これは、中心小体（pericentriolar material：PCM）と呼ばれる電子密度の高いマトリックスに囲まれており、中心体へのタンパク質の動員を容易にする組織化された足場とし PCMと関連しているのは、中心小体衛星と呼ばれる多数の粒子であり、PCMおよび他の中心体タンパク質の多くの成分を含む。 中心体の形成、成熟および複製は、細胞周期と調和して調節される。 そのようなものとして、細胞周期の進行の欠陥、例えば、 DNA損傷の誘導に続いて、中心小体衛星の組成とアーキテクチャの変化につながり、中心体の重複エラーを引き起こす可能性があります。 細胞周期のG1/S期に中心体の重複が起こるため、s期内で費やされる時間を延長する持続的なDNA損傷およびチェックポイント活性化および/または複製ストレスを経験する細胞は、過剰中心体と呼ばれる異常な中心体の重複を引き起こす可能性がある。 さらに、最近、いくつかの中心小体衛星は、CDK2活性と効率的な中心小体複製を促進するために、中心体タンパク質と一緒にインターラクトームを形成することが示された。
細胞内の中心体の重要な役割とDDRとの機能的重複（上記参照）を考えると、DDRプロセスで機能する中心体関連因子の欠陥が、いくつかの小頭性障害および繊毛症を含むヒト遺伝性障害の範囲を引き起こすことはおそらくあまり驚くべきことではない（表1）。 これには、繊毛症と小頭症の患者との臨床病理学的重複の例、ならびに繊毛症と小頭症の両方に関連する微小管調節タンパク質CENPFの変異が含まれる。 さらに、過剰中心体は癌細胞の共通の特徴であるため、過剰中心体、ゲノム不安定性および癌の発生および/または進行との間には長年の関係がある。 癌のコンテキスト内の異常な中心体数の機能的な結果は、最近、中心体増幅は転移性癌細胞に関連付けられている侵襲的な表現型を駆動すること しかし、繊毛形成における多くの中心体関連タンパク質の二重の役割を与えられても（表1）、繊毛関連シグナル伝達経路は、多くの場合、癌でdysregulatedされている
DDRとセントロソーム間の機能的リンクは、DNA修復タンパク質BRCA1、BRCA2、PARP1およびNBS1、DDRシグナル伝達キナーゼATM、CHK1およびCHK2、および細胞周期チェックポイントおよび転写調節因子TP53を含むいくつかのDDR因子のセントロソーム局在化によって以前に推論されている。 しかしながら、これらの研究における抗体交差反応性は、完全な試薬の検証なしには排除できないことに留意しなければならない。 生物学的機能へのより説得力のあるメカニズムの洞察は、E3ユビキチンリガーゼBRCA1ユビキチンは、順番に、NBS1と上流DDR関連キナーゼATRによって調節され、細胞周期のSとG2期の間に中心体の過剰複製を制限するために重要である中心体でガンマチューブリンユビキチン化することを観察から来る。 DDRエフェクターキナーゼCHK1は、最初にも中心体に局在することが報告されたが、これはその後、中心体タンパク質CCDC151と交差反応するCHK1抗体の非特異的相互作用を介してであることが決定された。 したがって、CHK1がDNA損傷および/または複製ストレスに応答してCHK1を活性化することができるNBS1およびBRCA1機能による中心体増幅の機 しかし、CHK1機能は、以来、PCM、娘の中心小体の成長に影響を与えることが示されているプロセスの拡張を調節するために重要であることが示されてい さらに、CHK1は、中心体タンパク質MCPH1（表1）と一緒に有糸分裂のエントリを制御することができます。 興味深いことに、MCPH1発現の変化は、乳癌および卵巣癌の悪性度の両方に関連しており、これは、高悪性度腫瘍における細胞分裂の増加の結果であり得 これらの問題に対処するためのさらなる研究は明らかに必要とされているが、PCMの拡張や不適切な細胞周期のタイミングによるS期のいずれかのセントリオール重複の変化は、したがって、CHK1機能の変化は、中心体の完全性に影響を与える可能性があるメカニズムである可能性があります。
中心体関連タンパク質とDDRタンパク質の間の相互作用は、外因性ストレスに応答しても起こり得る。 例えば、中心体および繊毛形成促進タンパク質CEP164（表1）は、G2/M損傷チェックポイントを確立し、細胞分裂プロセスを調節するのに役立ついくつかの遺伝毒性ストレスに応答してDDR関連キナーゼATMおよびATRによってリン酸化される。 CEP164はまた、UV誘発損傷の部位に再局在化することが示されており、UV誘発DNA損傷に対する効率的な細胞応答に必要である。 しかし、これがＵＶに対する特異的応答であるか、または複製遮断病変に対するより一般的な応答および／またはｐ３ ８媒介ストレスシグナル伝達経路の誘導であるかどうかは、現在明らかではない。 興味深いことに、中心核因子centrin2は中心核局在化と主要な核成分の両方を持っていることに注意してください。 後者は機能的にＵＶ誘発ＤＮＡ損傷に応答し、物理的にＸＰＣと相互作用してＵＶ誘発ＤＮＡ病変の効率的な修復を促進する。 最近の研究では、ATMはまた、細胞質シグナル伝達プロセス中に汎用性の高いプロテインキナーゼとして作用することができ、ATMは、したがって、ゲノム安定性を維持し、他の様々な細胞ストレスに対する細胞応答を仲介する”非カノニカルDDR”毛様体の役割を有することが示唆されている。 実際、ＤＤＲ関連キナーゼＡＴＭ、ＡＴＲ、およびＤＮＡ−Ｐｋｃのｉｎ ｖｉｖｏ基質として知られているかまたは予測されている多数の中心体関連タンパク質が存在し、これには、ｎｉｎｅｉｎ、ＰＣＭ１、およ ＤＤＲキナーゼの直接基質である中心体タンパク質の別の例は、ｃｅｐ６ ３（表１）であり、これは、ａｔｍおよびＡＴＲによってリン酸化されて有糸分裂紡錘体集合を促進し、潜在的に中心体ＣＤＫ活性を介して、中心体の重複を調節することが示されている。 しかし、CEP164とは異なり、DNA損傷に対する細胞応答におけるCEP63の直接的な役割はまだ解明されていない。 さらに、直接関連するDDRキナーゼではないが、キナーゼAurora Aは有糸分裂の入り口と出口だけでなく、繊毛の分解を調節する。 オーロラAの基質の1つは有糸分裂キナーゼPLK1であり、これは繊毛の分解を促進することもでき、DNA損傷後の細胞周期チェックポイント回復において機能することが示されている。 これらの知見と一致するのは、DNA損傷および複製ストレスに応答して有糸分裂の進行を調整するAPCを繊毛形成にリンクするいくつかのグループか 最後に、我々は最近、いくつかの中心小衛星タンパク質は、繊毛形成を促進し、細胞内のDNA損傷の蓄積を防止する上で二重の役割を持っていることを示
ここで強調された例（追加の例については表1を参照）は、DDR中心体タンパク質間の物理的および機能的相互作用の両方を示しており、その多くは繊毛形成を制御している。 DDRと中心体タンパク質間の相互作用の大部分は、細胞周期を介して中心体の複製を調節するか、スピンドル極体を介して有糸分裂エントリの正確な したがって、これらのプロセス間のこのようなクロストークは、小頭症の例によって示されるように、早期発達中に忠実な細胞分裂を駆動するために重 これらの細胞プロセス間の機能的結合性のさらなる解明は、ヒトの遺伝性および散発性障害の数に新しい洞察を提供する必要があります（表1）。
哺乳類の繊毛の細胞的役割
一次繊毛は、細胞周期のG1/G0期に多くの細胞型の細胞外シグナルを感知し、伝達する微小管ベースのオルガネラで 繊毛は、機能モジュールで結合する分子成分の区画化を伴う複雑な超微細構造を有する。 これらの部品の損失か突然変異は繊毛からの蛋白質の記入項目そして出口の制御、信号を送る滝の規則および細胞周期の制御のような繊毛機能を 特に、毛様体移行帯は、仲介し、shh、WNTとノッチシグナル伝達経路を含む胚発生と組織形態形成中にパラクリン信号を統合するハブとして示唆されてい これらの経路を調節するための共通のメカニズムは、繊毛への信号成分の離散的な区画化であるように見える。 他の経路のパラダイムとして、Smo、shhの共受容体およびトランスデューサは、繊毛内のGLI転写因子に移動し、その後活性化する。 標準的なWNT/β-カテニンシグナリングは、WNTシグナル伝達成分Jouberinの区画化によっても制約され、β-カテニンの核から繊毛への転座を確実にする。 次に、ノッチシグナル伝達は、Smoの毛様体転座を調節することによって毛様体SHHシグナル伝達の変調器であることが提案されている。 さらに最近では、mTOR、Hippo、TGF ΒおよびPDGFシグナル伝達経路はすべて、細胞増殖およびサイズ、分化、オートファジー、アポトーシスおよび腫瘍形成に多様な結果を伴う、毛様体依存性のメカニズムを介して調節されることが示されている。 最近の研究では、Notch1受容体がddr関連キナーゼATMの活性に結合し、負に調節し、他のDDR関連因子とのインターアクトームの一部である可能性が示唆されているが、毛様体関連のシグナル伝達経路のいずれかがDDRを調節するどの程度まで現在不明である。 したがって、Notch1受容体とATMの間のさらなる接続が繊毛形成にどのような影響を与えるかを決定することは興味深いものであろう。 これらの研究から、DDRと中心体と毛様体タンパク質との間の報告された接続は、DNA複製と染色体伝達の障害を監視する有糸分裂およびS相チェックポイント経路と繊毛の生物発生と分解のプロセスをリンクしています。 従ってこれらの毛様体プロセスの中断はdysregulated細胞増殖、すべての癌の認刻極印を可能にするかもしれません。 逆に、最近の研究は、複製ストレスとDDRの活性化につながる、複製タイミングと進行の変化は、いくつかの腎繊毛症の特徴であることを認識している。
システム生物学のアプローチは、dna損傷を防止する上でスプライスオソームタンパク質および他のmRNA処理因子の広範な役割を明らかにしており、場合によっては異常なRNA-DNA構造によって引き起こされた。 網膜変性状態網膜色素変性症の遺伝的形態で変異したものを含む同じスプライセオソームとmRNA処理成分の多くは、また、繊毛形成を調節する遺伝子と経路のための最近の逆遺伝学的スクリーンで同定された。 原発性繊毛の喪失は、乳癌および腎細胞癌を含む多くの癌の腫瘍でも観察されており、繊毛が「腫瘍抑制細胞小器官」である可能性が示唆されている。 例えば、遺伝性Ｗｎｔ依存性癌である家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰまたはＧａｒｄｎｅｒ症候群）は、毛様体依存機構によって媒介され得る。 しかし、これらの観測を説明するメカニズムの詳細は不明であるため、繊毛の損失が複製ストレスと活性化されたDDRの核事象の結果に寄与するか、ま
シグナル伝達経路は、胚発生中の発生シグナル伝達とは異なる正常な成体組織恒常性を維持する上で複数の役割を有することを理解することも重要 SHHシグナル伝達における一次繊毛の役割は十分に確立されているが、この経路はまた、組織前駆細胞および幹細胞集団の生存および増殖を調節する。 これらの有糸分裂の役割は、経路成分の突然変異を活性化することによって、または自己分泌機構におけるリガンド産生によって、標準的なSHHシグナリング経路の異常な活性化が、髄芽細胞腫、神経膠芽細胞腫および基底細胞癌を含む多くの異なる組織において癌に罹りやすい理由を説明することができる。 原発性繊毛は、SHHの有糸分裂の役割のために不可欠であるかどうかは、現在不明である。 例えば、繊毛が切除されると、SHH共受容体Smoの変異を活性化することによって引き起こされる腫瘍形成が減少するのに対し、繊毛損失は、SHHシグナル伝達の転写エフェクターである活性化されたGLI2によって引き起こされる腫瘍形成を増加させた。 しかし、SHHの複雑な有糸分裂の役割は、繊毛症患者における癌発生率の明らかな増加がない理由の一つの説明を提供します。
DDRと一次繊毛の間の新たな遺伝的および機能的リンク
増殖細胞では、いくつかの中心小体衛星タンパク質がUVなどの外因性ストレスに続いて再構造化され、抑制シグナルを抑制し、繊毛形成を促進することが最近示されている。 同様に、ストレス誘発オートファジーは、繊毛形成を促進するために中心小体衛星の組成に影響を与えることができます。 逆に、一次繊毛を通して信号を送る圧力はautophagosomeの形成の促進によってautophagyを調整するのを助けます。 我々はまた、いくつかの中心小体衛星タンパク質が部分的にCDK2活性を介して中心体と中心小体重複の組成の調節を介して可能性があり、繊毛形成とゲノム安定性を促進するために作用することを実証している。 DNA損傷から発せられるストレス信号は、細胞間接触および/または細胞外シグナル伝達を含む様々なメカニズムを介して細胞内または細胞間のいず したがって、DDRと一次繊毛との間の相互作用は、DDRと中心小体/基底体タンパク質との間の内部機能的相互作用だけでなく、隣接する細胞からの外部信号 ここ数年、オートファジーとDDRの間に新たな機能的なリンクが見られており、オートファジーはDNA損傷後の細胞の運命を促進し、また腫瘍形成と戦うためにゲノム不安定性を防ぐのに役立ちます。 興味深いことに、オートファジープロセスはまた、dna損傷誘発傍観者効果に応答し、細胞内および細胞間ストレスシグナル伝達の両方を促進する可能性が これらの細胞のストレス応答メカニズムの間のこの複雑な相互作用は、繊毛症と小頭症だけでなく、癌のための潜在的な意味を持っています。
DDRと中心体タンパク質との間の物理的および機能的な接続を示す上記の例に加えて、いくつかのグループからの研究は、DDRと繊毛形成との間の直接の遺伝的および機能的なリンクを明らかにしている（表1、2）。 前述したように、繊毛形成前の中心体タンパク質CEP164はDDRキナーゼによって調節され、UV誘導DNA損傷に対する細胞応答を促進する。 さらに最近では、cep164のホモ接合劣性変異は、繊毛症の表現型とDNA損傷に対する非効率的な応答の両方を示す変異ゼブラフィッシュモデルで、ネフロノフシス関連繊毛症のサブセットの原因であることが示された。 さらに、本研究では、通常、中心体に存在するNPHP10（SDCCAG8としても知られている）は、DNA損傷に応答して核病巣に再局在し、その後の研究では、NPHP10の欠乏（細胞モデル DDRと繊毛形成の両方でNEKキナーゼファミリーメンバーのいくつかの確立された機能的役割と一致して、それは最近、繊毛症関連キナーゼNEK8（表1）は、DDRキナーゼATR さらに驚くべきことに、nek8関連繊毛症とATR関連セッケル症候群患者の重複しない臨床表現型を考えると、繊毛症関連キナーゼ変異NEK8を発現する細胞は、DNA損傷と細胞周期の欠陥の増加を有し、NEK8変異マウスの腎臓はDNA損傷を蓄積したことである。 さらに、Joubert症候群を含む繊毛症の範囲で変異した中心体タンパク質CEP290は、DNA複製ストレスとDDR（表1）の調節にも関与しており、慢性複製ストレスがいくつかの繊毛症の発症における重要なドライバーである可能性があることを示唆している。 ＮＥＫ８研究と同様に、突然変異体ＣＥＰ２ ９ ０を発現する細胞もまた、不適切なＣＤＫ活性を有していた。 したがって、特定の遺伝的背景における組織特異的複製ストレスは、繊毛症のサブセットの開発を駆動する共通のメカニズムであり、CDKは、このような
ネフロノフィシス関連繊毛症のサブセットの原因となるCEP164変異を同定した同じ研究でも、MRE11の原因となる変異が同定されたことは興味深い（表2）。 MRE11は、DNA修復プロセスの重要な機能を容易にするために、RAD50およびNBS1（いわゆるMRN複合体を形成する）と化学量論的に相互作用する。 具体的には、nbs1またはMRE11のいずれかの生殖系列変異は、それぞれ、癌素因遺伝性疾患ナイメーヘン破損症候群および運動失調-毛細血管拡張症様障害（ALTD） さらに、MRE11は、腫瘍形成への障壁として機能することが示されており、mre11、NBS1またはRAD50の遺伝性ヘテロ接合変異は、乳癌の低中間浸透リスクと関連し MRE11における特定の変異が特に繊毛症を生じさせることができる方法または理由は現在不明である。 これは、キー DDR関連MRN複合体（MRE11-RAD50-NBS1）、遺伝性癌症候群を引き起こす変異の他のメンバーの変異は、また、他の腎網膜繊毛症の原因となる可能性があるかど おそらくさらに驚くべきことは、Fanconi貧血および癌関連ヌクレアーゼFAN1（表2;）の変異が核巨大性間質性腎炎型繊毛症のサブセットの原因となる可能性があるという最近の発見であった。 この酵素はDNA複製を妨げるDNA病変の修復に関与しているため、特定の臓器内のヌクレアーゼ活性の欠損は、遺伝毒素への曝露の増加（おそらく活性代謝の これは、CEP290およびNEK8欠損マウス（上記参照）の両方の腎臓で観察される提案された高められた複製ストレスと同様のシナリオであり得る。 これはFAN1変異が繊毛症を引き起こすことができるメカニズムであるかもしれないが、基礎となる生物学は、特に核巨大性間質性腎炎型繊毛症に関連する表現型がFanconi貧血（FA）の患者では明らかではないことを考えると、より複雑である可能性がある。 そのような表現型の不一致はまた、部分的には、ＤＮＡ複製を阻害する病変を解決するために機能する経路内の冗長性に起因する可能性がある。
これらの遺伝的研究に加えて、いくつかのグループは、伝統的にDDRに関連するタンパク質の繊毛形成への機能的なリンクも明らかにしている。 その一例として、ATRはマウスの光受容体細胞の基底体に局在しており（表2）、眼の発達中の繊毛形成に重要であるという最近の発見があります。 ATRはまた、in vitroおよびin vivoでのシグナル伝達に毛様体関連音波ハリネズミのために必要であるが、DDRおよび複製におけるその機能とは異なる役割で、繊毛形成のために主に不必要であるように思われる。 もう一つの発見は、ORC1（表2）のようなDNA複製ライセンス因子の変異は、小頭症マイヤー–ゴリン症候群（MGS）の原因であり、shhシグナル伝達の障害を介して繊毛形成に影響を与えることが示されたことである。 DNA損傷部位でいくつかのDDR因子の局在を調節するAAA-ATPaseタンパク質VCP/p97は、繊毛形成に必要であることが示されている（表2）、それは基底体でタンパク質のE3リガーゼを介したユビキチン化を調節する際に同様の機能を果たすことができるとき。 最後に、タンパク質ATMIN、キー DDRキナーゼATMの結合パートナーと複製ストレスへの細胞応答のためにも重要な、また、WNTシグナル伝達を調節する転写因子としての能 総称して、これらの研究は、DDRと繊毛形成との間の遺伝的および機能的なリンクの両方を示している（表2）。
ヒト原発性繊毛症および癌
ヒト繊毛症におけるDDR関連因子を含むこれらの最近の発見とは対照的に、癌のリスクまたは発生率の増加は一般的にヒト繊毛症と関連していないという一般的な観察である。 例外としては、繊毛症のいくつかの臨床的特徴を有する遺伝性腎癌疾患であるBirt–Hogg–Dubé症候群およびVon Hippel–Lindau症候群が挙げられる。 なお、polycystic腎臓病の患者に細胞の繁茂の表現型の結果として温和な腎臓の包嚢があるが、癌を開発する高められた危険がないし、実際に非影響を受けた個人と比較される全面的な減らされた癌の危険があるかもしれません。 これがなぜそうであるかは明らかではないが、アポトーシスおよび/またはオートファジーメカニズムのいずれかを介して細胞死の同時増加率が影響を受けた個人の癌リスクを軽減するのに役立つかもしれないことが示唆されている。 同様の現象は、いくつかのセッケル症候群患者における癌のリスクの増加が報告されているが、マウスのP53欠損腫瘍の腫瘍増殖を制限するATR活性の遺伝的減少のために報告されており、これらの少なくとも一つは、ATR遺伝子の原因となる遺伝的欠陥を有する。 興味深いことに、最近、癌遺伝子の活性化による癌でしばしば見られるのと同様の複製ストレスの増加は、CEP290関連ジュベール症候群のような繊毛症のサブセットに関連する表現型であることが示唆されている。 したがって、ヒト繊毛症の大部分の開発中に選択されていないDDR関連疾患に関連するより多くの腫瘍形成性表現型を駆動するために高められた複製
ここで簡単に強調された研究は、DDRと繊毛形成経路の間に拡大し続ける遺伝的および機能的なリンクの説得力のある証拠を提供します。 しかし、DDR関連癌素因症候群と繊毛症（表1、2）の表現型の間の不一致は、これら二つの経路がどのように接続することができるかについての我々の現在の限 これは、各経路が発達している組織および分化した組織の両方において有する機能的影響、ならびに正常または異常な経路機能が前癌病変および形質転換細胞の両方にどのように影響するかを反映している可能性がある。