移植レシピエントにおけるサイトメガロウイルス感染および疾患の定義

要約

サイトメガロウイルス(CMV)感染および疾患は、移植レシピエントの罹患率および死亡率の重要な原因である。 臨床試験におけるCMVの一貫した報告を開発する目的のために、CMV感染および疾患の定義が開発され、公開された。 本研究では、診断技術の最近の発展に基づいてCMVの定義を更新するだけでなく、これらの定義にCMVによって引き起こされる間接的な影響の概念を追

過去10年間に、サイトメガロウイルス（CMV）感染および疾患の管理に関して大きな進歩が達成されている。 これらの進歩は、ウイルスの検出のための新しい診断技術の開発と抗ウイルス剤の前向き臨床試験のパフォーマンスを通じて可能になっています。 これらの進歩の発展の早い段階で、重要な概念の同様の定義をこれらの研究で使用して、異なる試験からの結果の比較を可能にすることができれば したがって、1993年にパリで開催された第4回国際CMV会議の議事録の一環として、最初の一連のCMV定義が開発され、公開されました。 これらの定義は、1995年にストックホルムで開催された第5回国際CMV会議で更新され、以来、多くの出版された研究で使用されてきました。

しかし、1995年以降、診断技術の新しい開発が多く発生し、CMVの間接的な影響などの新しい概念が認識されています。 したがって、このレポートの目的は、現在の知識を考慮して、公開されているCMVの定義を更新し、拡張することです。 定義は、主に移植レシピエントへの適用のために開発されてきたが、それらはまた、他の免疫不全の個体に適用することができます。 我々は、これらの定義は、部分的には、HIV感染患者への適用には不適切であることを認識しています。

直接効果

CMV感染

“CMV感染”とは、CMVウイルスの単離、または体液または組織標本中のウイルスタンパク質または核酸の検出と定義されます。 試験された検体の供給源（例えば、血漿、血清、全血、末梢血白血球、CSF、尿、または組織）および使用される診断方法の両方が明確に記載されることが推奨される。

血液中のCMV検出

血液中のCMV検出のためのいくつかの特定の定義が推奨されています。

ウイルス血症。 「ウイルス血症」は、標準またはシェルバイアル技術のいずれかの使用を含む培養によるＣＭＶの単離として定義される。

抗原血症。 「抗原血症」は、白血球中のCMV pp65の検出と定義される。

「DNAemia」は、血漿、全血、および単離された末梢血白血球の試料中またはバフィーコート試料中のDNAの検出と定義される。 PCRベースの技術、雑種の捕獲および分岐鎖DNAの分析を含むDNAemiaの検出のために利用できる複数の技術が、あります。 試験は、定性的または定量的のいずれかにすることができます。 定量的試験では、定量化に使用される手法を指定する必要があります。 ウイルス負荷を測定するためには、半定量的ではなく、真の定量的手法を使用することが推奨される。

「ＲＮＡ血症」は、血漿、全血、または単離された末梢血白血球の試料中またはバフィーコート試料中のＲＮＡの検出（例えば、核酸配列ベースの増幅または非商業的逆転写＜1616＞＜2873＞一次CMV感染＜7485＞＜5131＞「一次CMV感染」とは、以前にcmv血清陰性であることが判明した個体におけるCMV感染の検出と定義される。 血清陰性患者におけるｄｅ ｎｏｖｏ特異的抗体の出現は、免疫グロブリンまたは血液製剤を介した抗体の受動的移動を排除することができる限り、ＣＭＶの診断

再発性感染症

“再発性感染症”とは、以前に感染を報告したことがあり、アクティブなサーベイランス中に少なくとも4週間の間隔でウイルスが検出されていない患者におけるCMV感染の新たな検出と定義される。 再発感染は、潜在的なウイルス（内因性）または再感染（外因性）の再活性化に起因する可能性があります。

「再感染」は、患者の最初の感染の原因であった株とは異なるＣＭＶ株の検出として定義される。 感染が2つの異なる機会に実証される場合、ウイルスゲノムの特定の領域を配列決定するか、多型であることが知られている遺伝子を調べる様々な分子技術を用いて再感染を文書化することができる。 2つの系統が異なる場合、再感染が診断される。 患者が多型であることが知られているエピトープに対する新しい免疫応答を発症した場合には、再感染も推測されるが、受動抗体からの干渉は排除されなければならない。

再活性化は、ウイルスゲノムの特定の領域を配列決定するか、多型であることが知られている遺伝子を調べる様々な分子技術を使用することによって、2つの株が区別できないことが判明した場合に想定される。

CMV末期臓器疾患

一般的な問題は、cmvと一緒にコパトゲンを報告する方法が含まれています。 各病原体の相対的な重要性を評価することはしばしば困難であり、したがって、コパソゲンの存在を明確に報告することが重要である。

「ＣＭＶ肺炎」は、気管支肺胞洗浄液または肺組織サンプル中のＣＭＶの検出と組み合わせた肺疾患の徴候および／または症状の存在によって定義される。 CMVの検出は、ウイルス単離、病理組織学的検査、免疫組織化学的分析、またはin situハイブリダイゼーションによって行われるべきである。 ＰＣＲ単独によるＣＭＶの検出は，ｃｍｖ肺炎の診断には感受性が高すぎる可能性があり，したがってこの目的には不十分である。 アスペルギルス肺炎の典型的な放射線学的徴候（例えば、アスペルギルス種のような真菌のコパソゲンの存在）とともに、アスペルギルス肺炎の典型的な放射性徴候（例えば、アスペルギルス肺炎の典型的な放射性徴候）が挙げられる。、ハローサインまたは三日月サイン）は、CMV肺炎ではなく真菌性肺炎を示す。

“CMV胃腸疾患”とは、上部または下部消化管からの臨床症状の組み合わせの同定、内視鏡検査における巨視的粘膜病変の所見、および消化管生検標本におけるCMV感染の実証（培養、病理組織学的検査、免疫組織化学的分析、またはin situハイブリダイゼーションによる）によって定義される。 ＰＣＲ単独によるＣＭＶの検出は，ｃｍｖ胃腸疾患の診断には不十分である。 腸管を伴うCMV疾患の患者は、通常、内視鏡医が見ることができる粘膜異常を有するが、これらの病変のいくつかの出現は微妙である。 内視鏡病変のスペクトルは可変であり、斑状紅斑、滲出液、および微小erosionsからびまん性浮腫性粘膜、複数の粘膜びらん、深い潰瘍および偽腫瘍までの範囲である。 Cmvの診断収量は、粘膜異常が研究の対象となる場合に高くなります。 CMV感染の典型的なものと一致する病変の近くの正常な粘膜でCMVが検出された場合、これはCMV胃腸疾患として受け入れることができる。

“CMV肝炎”は、肝機能検査中のビリルビンおよび/または酵素レベルの上昇、肝炎の他の文書化された原因の欠如、および肝生検標本におけるCMV感染の検出（培養、精神病理学的検査、免疫組織化学的分析、またはin situハイブリダイゼーションによる）によって定義される。 PCR単独によるCMVの検出は、一過性ウイルス血症の存在を意味する可能性があるため、CMV肝炎の診断には不十分である。 肝組織内のCMVの文書化（すなわち、免疫組織化学的分析による）が必要である。 Ｃ型肝炎ウイルスなどの他の病原体は、ＣＭＶ肝炎の診断を除外せずに存在し得る。

中枢神経系疾患。 「ＣＮＳ疾患」は、ＣＮＳ症状の同定と、ＣＳ Ｆ試料中のＣＭＶの検出、培養またはＰＣＲによる、または脳生検試料中のｃｍｖの検出、培養、組織病理学的検査、免疫組織化学的分析、ま

CMV網膜炎の典型的な病変は、眼科医によって確認されなければならない。

腎炎。 「ＣＭＶ腎炎」は、ｃｍｖ感染の検出（培養、免疫組織化学的分析、またはｉｎｓｉｔｕハイブリダイゼーションによる）とともに、腎機能障害を有する患者から得られた腎生検標本中のＣＭＶ感染の組織学的特徴の同定によって定義することができる。 ＰＣＲ単独によるＣＭＶの検出はＣＭＶ腎炎の診断には不十分である。 さらに、腎機能障害を有する患者の尿中のCMVの検出は、CMV腎炎の定義を満たさない。

「ＣＭＶ膀胱炎」は、ｃｍｖ感染の検出（培養、免疫組織化学的分析、またはｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションによる）と、膀胱炎患者から得られた膀胱生検標本におけるＣＭＶ感染の従来の組織学的特徴の同定とによって定義される。 ＰＣＲ単独によるＣＭＶの検出はＣＭＶ膀胱炎の診断には不十分である。 なお、徴候の同一証明と結合される尿のCMVの検出はCMV膀胱炎の定義を達成しません。

“CMV心筋炎”は、心筋炎患者から得られた心臓生検標本におけるCMV感染の従来の組織学的特徴の同定とともに、CMV感染の検出（培養、免疫組織化学的分析、またはin situハイブリダイゼーションによる）によって定義される。 ＰＣＲ単独によるＣＭＶの検出は，ＣＭＶ心筋炎の診断には不十分である。

ＣＭＶ膵炎の定義は，ｃｍｖ感染の検出（培養，免疫組織化学的分析，またはｉｎｓｉｔｕハイブリダイゼーションによる）と，膵炎患者から得られたすい生検標本におけるＣＭＶ感染の従来の組織学的特徴の同定を必要とする。 ＰＣＲ単独によるＣＭＶの検出はＣＭＶすい炎の診断には不十分である。

その他の疾患カテゴリー。 CMVはまた、他の臓器に疾患を引き起こす可能性があり、これらの追加の疾患カテゴリの定義には、互換性のある症状および徴候の存在および生検によるCMVのドキュメンテーション（PCR単独によるCMVの検出は不十分である）が含まれ、他の関連する原因は除外されている。

CMV症候群。 “CMV症候群”という用語は避けるべきである。 CMVは、通常、疾患の実体を定義するために使用される発熱と骨髄抑制の組み合わせを引き起こす可能性があることが認識されているが、同じ症状は、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）、おそらくヒトヘルペスウイルス7、アデノウイルスなどのウイルス感染を含む幹細胞移植レシピエントにおいて、いくつかの異なる原因を有することができる。 抗ウイルス薬はこれらのウイルスに対して何らかの影響を及ぼし、因果関係の解釈を困難にする可能性がある。 したがって、「CMV症候群」という用語を使用する場合は、少なくともHHV-6の試験が行われた後にのみ使用する必要があります。

固形臓器移植レシピエントでは、CMV症候群の方がよく定義されています。 現時点では、その定義のための最小要件は、発熱（温度、>38℃）の少なくとも2日間の4日間、好中球減少症または血小板減少症の存在、および血液中のCMV ＣＭＶ症候群の症例は，研究が報告されている場合には終末臓器疾患の症例と区別することが重要である。

CMVに関連する移植不全。 いくつかの出版物は、CMVが幹細胞移植後に移植片不全を誘導することができることを示唆している。 移植片拒絶、血液疾患の再発、薬物毒性、および他のウイルス（例えば、HHV-6、エプスタイン-バーウイルス、およびパルボウイルス）との感染を含む、移植片不全のいくつかの他の考えられる原因が存在するため、CMV関連移植片不全を定義することは困難である。 用語”CMV関連移植不全”を使用する場合、その定義のための最小要件は、重度の汎血球減少症、骨髄形成不全、骨髄中のCMVの検出（培養による）、拒絶反応の排除、再発（適切な技術の使用によって決定される）、およびHHV-6である。

将来の展望

いくつかの新しい診断技術が開発されており、その中で最も重要なのはウイルス負荷を評価するための技術です。 これらの技術は、同様に末期臓器疾患を定義するために使用することができますが、慎重に実施された前向き臨床試験がCMV疾患を有する患者のウイ

間接的な影響

CMVは、臓器内の疾患を直接引き起こすことに加えて、移植片拒絶反応、アテローム性動脈硬化症の促進、真菌または細菌の重感染と統計的に関連しており、これは総称してCMVの”間接的な影響”として知られている。 CMV感染は、CMVに関連すると想定される間接的な効果よりも早く文書化されているはずである。 これらの状態とCMVの関連の証拠は、すでにCMVに感染した患者の間でCMVによって引き起こされる間接的な影響のリスクの増加を示す疫学的所見に基づ 他の証拠は抗ウイルス療法の試験の間に間接効果の減らされた発生の調査結果に基づいています。 この証拠は、仮定されたメカニズムとともに、簡単にレビューされます。

急性移植片拒絶反応

いくつかのコホート研究からの証拠は、CMV感染が急性移植片拒絶のリスク増加と関連していることを示しています。 これは、心臓、肺、腎臓、および肝臓移植のレシピエントについて示されている。

ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験では、バラシクロビルは、D+R-（CMV-血清陽性ドナー/CMV-血清陰性レシピエント）移植レシピエントにおける生検で確認された拒絶反応を有意に減少させた。 Lowance et al.による研究で提示されたKaplan-Meier曲線は、Kaplan-Meier曲線と呼ばれています。 予防によって予防されたCMV誘発性移植片拒絶のタイミングの推定値を提供する。

移植アテローム性動脈硬化症

心臓移植後、CMV感染は、cmv血清陽性心臓移植レシピエントにおける冠動脈アテローム性動脈硬化症の発生率と重症度 ラットモデルでは，ＣＭＶ感染は心臓同種移植片アテローム性動脈硬化症を促進した。 この効果は予防的なガンシクロビルの管理によって防ぐことができます。 心臓移植後のガンシクロビルの予防的投与がCMV疾患を阻害したことを示した試験の事後分析は、この薬物がアテローム性動脈硬化症の発生率も低下させたことを報告した。 移植後アテローム性動脈硬化症を発症するリスクは、カルシウムチャネル遮断薬の使用によって減少するため、患者はそのような薬物の使用に応じて層別化された。 ガンシクロビル群とプラセボ群の比較では、カルシウムチャネル遮断薬を服用していない患者の間でアテローム性動脈硬化症の発生率に有意差が見られたが、カルシウムチャネル遮断薬を服用していた患者の間で差は明らかではなかった。

CMVは、腫瘍抑制剤p53の阻害によって血管平滑筋細胞の増殖に感染し、変化させる。 P53活性の損失は、平滑筋の増殖を促進し、したがって、内膜の厚さを増加させることができる。 CMV遺伝子US28は、平滑筋細胞にトランスフェクトされたときに炎症の部位に向かって走化性を引き起こすケモカイン受容体である。 ＣＭＶ感染はまた、血管平滑筋細胞中の細胞内活性酸素種を誘導することができ、次いでＮＦ−κ Ｂの活性化を介してそれ自身の遺伝子発現および複製を促進 CMVは、感染した内皮細胞の表面に糖タンパク質を発現させることによって凝固促進効果を発揮し、それによって多形核白血球の付着を増加させる

二次感染

CMV血清陽性率は、骨髄移植および肝臓移植のレシピエントにおける侵襲性真菌感染の危険因子である。 心臓移植レシピエントの場合、予防的ガンシクロビルの投与は、真菌感染の発生率を減少させることができる。 腎臓移植レシピエントを含む大規模な無作為化、二重盲検、placebocontrolled試験は、バラシクロビルが大幅にD+R群における非ヘルペスウイルス感染の発生率を減 二次感染は、異なるメカニズムを介して開発するかもしれません; 例えば、ＣＭＶは、粘膜表面を破壊し、患者に重感染の素因となり得るか、または体液性免疫および細胞性免疫において変化を引き起こす可能性がある。

間接効果のセクションで引用されたすべての研究で提示されたデータは、移植レシピエントにおけるCMVの間接効果が現実的かつ重要であることを強く示唆しており、抗ウイルス薬の将来の試験は、これらの効果を適切に評価できるように、十分な大規模な研究集団と明確に定義されたエンドポイントを含むように設計されるべきであることを示唆している。