概日リズムの健康への影響

親愛なる編集者、

概日システムは、内部の概日リズム、行動、および外部の合図の間の同期を維持することにより、最適な機能のための鍵である。 しかし、多くの臨床医は、人間の健康に対する概日システムの遠大な影響を十分に認識していません。 概日リズムへの臨床的注意は、主に睡眠障害に焦点を当てています。 しかし、概日システムが健康に及ぼす影響ははるかに広い。 臨床診断は、多くの場合、生理学上の概日的影響を無視して、日中の単一の時点評価に基づいています。 時間を考慮した場合でも、（外部）クロック時間を使用すると、内部タイミングの大きな個人間の違いが無視されます。 概日相の推定のための技術の最近の進歩は、うまくいけばすぐに臨床診断と疾患の治療に概日タイミングを含めることが可能になります。

概日システムは以前は単一の発振器と考えられていましたが、現在は多発振器システムとして認識されています。 視床下部視交叉上核（SCN）の中心ペースメーカーに加えて、身体のほぼすべての器官および細胞に末梢振動器が含まれています。 概日ミスアラインメントとは、SCNリズムと行動（生物学的日中の睡眠など）、環境（生物学的日中の光への暴露など）、または周辺発振器、および異なる周辺発振器間の異常なタイミングを指す（図1C）。

最近では、概日時計の分子機構を解明した画期的な研究により、概日生物学の先駆者3人にノーベル生理学・医学賞が授与されました。 ノーベル賞委員会は、概日リズムを駆動するメカニズムを明らかにすることの価値だけでなく、それらの重要な健康への影響も認識しました。 現代社会では、概日ずれは一般的であり、健康状態が悪いことに関連しています。 夜勤の仕事は、職業上の要件によって引き起こされる概日ずれの一例です（図1A）。 個人は、睡眠の傾向と質が低い生物学的な夜の間に働き、生物学的な日の間に眠る必要があります。 夜の仕事は非常に普及しており、労働人口の約14％に報告されています。 シフト作業の社会的影響は、慢性疾患の発生率の高さ、医療費の増加、生活の質の低下、時には壊滅的な事故のリスクの増加など、広範囲に及んでいます。

多くの疾患状態は、概日ずれ（図1D）、および/または結果的に再発性および慢性的な睡眠不足に曝されることによって引き起こされるか、または増悪 シフト労働者は、注意力、記憶力、実行機能の低下など、覚醒と認知の障害を経験することがよくあります。 シフト労働者はまた、うつ病のリスクの増加とともに、心理社会的混乱と感情的規制の障害を経験する。

概日ずれはまた、重大な有害な代謝結果をもたらす可能性があります。 概日ずれおよび睡眠障害は、肥満および糖尿病を発症する独立した危険因子である。 概日ミスアラインメントの成分として、食物摂取量のミスティミング、すなわち 生物学的な夜の間に、耐糖能、膵臓ベータ細胞機能を損なうことが示されており、エネルギー消費を減少させる可能性があります。 広範な証拠はまた、多くの胃腸障害とシフト作業をリンクしています。

概日系は、血圧調節、心臓交感神経バランス、血小板活性化、線溶などの心臓血管機能に影響を与える。 シフト作業における概日ずれは、自己免疫疾患および免疫機能の障害にも関連している。 心臓病、メタボリックシンドローム、脳卒中、および癌はすべて、危険因子または修飾因子として炎症を共有しています。 また、環境の概日ずれが先天性および適応性免疫プロセスを中断させ、癌、敗血症、腸の炎症、および早期死亡に対する感受性を増加させるという動物に基 シフト作業は、世界保健機関によって発癌物質の可能性があると分類され、この分類は最近再確認された。

概日ずれは、老化および糖尿病性網膜症を含む光知覚の低下の一般的な臨床状態、および遅延および進行した睡眠-覚醒相障害においても発生し、多くの青年および高齢者にそれぞれ影響を及ぼす。 さらに、屋内のライフスタイル、広範な人工照明、および（青色）発光電子機器のためにますます普及している昼と夜の光曝露の間のコントラストの低下は、概日同期を弱め、潜在的に有害な健康を促進する。

あまり注目されていない概日ずれのもう一つの症状は、非24時間睡眠覚醒障害（N24SWD）であり、SCNが外部の時間合図（すなわち明暗サイクル）によって同期化できないことによる慢性的な概日混乱に代表され、薬理学的治療が最近FDAに承認されている。 この障害は、光の知覚のないほとんどの完全に盲目の個人によって経験されますが、晴眼の患者でも症例が報告されています。

N24SWDでは、内因性の概日周期（またはサイクル長）は通常24時間よりわずかに長いため、ペースメーカーは24時間の外部環境サイクルと位相をゆっくりとドリフトします。 少数の盲目の患者だけでは、この内因性概日システムの漂流は、習慣的な睡眠覚醒サイクルの並行漂流と一致しています。 しかしほとんどの患者は夜に眠り、仕事/学校および社会的なスケジュールに一致させるために日中目がさめている残るように試みます。 このように、N24SWDの古典的な臨床的提示であると考えられるもの—睡眠/覚醒サイクルのタイミングの緩やかな、毎日のシフト—は例外です（図1B）。 その代り、ほとんどの患者で夜に眠るように試みる間、ペースメーカーは睡眠の中断、昼間のsleepinessおよび昼寝および損なわれた気分を引き起こす周期的に繰り返 睡眠/覚醒サイクルと内因性概日ペースメーカーの間の非同期性のため、大部分の症例では、この状態は日記や手首の活動写真で診断することが悪名高く困難であり、その代わりに数週間または数ヶ月にわたるメラトニンのリズムの繰り返し評価を必要とする。

N24SWDにおける概日ずれの有病率が高いことを考えると、n24SWDおよび他の概日障害における病態生理をよりよく理解し、新規治療法を開発す 臨床管理ガイドラインは、これらの非常に一般的な概日疾患を予防、診断、治療し、最終的には実質的な医療負担を軽減するために緊急に必要とされて

謝辞

著者らは、N24SWDと概日ミスアラインメントの病態生理に関する洞察を提供してくれたCharles A.Czeislerに感謝したいと考えています。

利益相反計算書。 Drs. Sletten、Cappuccio、Davidson、Van Cauter、Rajaratnam、Scheerは、盲目の人口における非24の健康への影響に関する専門家の視点会議に出席するために、Vanda Pharmaceuticalsからコンサルティング料と旅行支援を受けました。 この会議は、現在の原稿の基礎となった。 資金提供者は、出版の決定や原稿の準備には何の役割もありませんでした。 Van Cauter博士は、Philips RespironicsおよびSleep Number Bed companyのコンサルタントであり、Astra-Zeneca、Merck、Shireから研究者主導の助成金の支援を受けています。 2018年、Dane Garvin Ltd.から講演料を受け取った。 Dr.Rajaratnamは、Philips RespironicsおよびAlertness CRCのコンサルタント、およびSleep Health Foundationの諮問委員会メンバーであり、Teva Pharmaceuticals、Shell、Rio Tinto&Seeing Machinesからmonashに支払われた研究のための資金を受け取っています。 Scheer博士は、バイエルヘルスケア、センタラヘルスケア、フィリップス、ファイザーファーマシューティカルズ、ケロッグカンパニーから講演料を受けました。 Dr.Sletten、Dr.Cappuccio、Dr.Davidsonは、彼らにはそれ以上の競合する利益はないと宣言しています。

著者ノート