慢性高血糖の病因：還元ストレスから酸化ストレスへ

要約

慢性過栄養は、徐々にインスリン抵抗性およびインスリン分泌障害を誘導することがで これらの障害は、介入しなければ、最終的には率直な糖尿病の出現が続くでしょう。 この慢性病原性プロセスのメカニズムは複雑であるが、活性酸素種（ROS）および酸化ストレスの産生を伴うことが示唆されている。 このレビューでは、私はミトコンドリアの電子輸送鎖を介してNADHのoverfluxによって課さ還元ストレスは、ミトコンドリア複合体Iによるより多くのNADHリサイ NADHとROSの両方のレベルの上昇は、グリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）を阻害し、グリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼ（gapdh）を不活性化することができ、解糖経路の閉塞およびグリセロール3-phospateおよびその経路に沿ったその前の代謝産物の蓄積をもたらす。 この蓄積はそれからポリオールの細道および他ではeuglycemic条件の下でマイナー、些細である高度のglycationの細道のようなそれらの代わりとなるブドウ糖の新陳代謝 重要なことに、これらの代替経路はすべて、ROS産生をもたらし、細胞の酸化ストレスを悪化させる。 したがって、酸化ストレスに続く還元的ストレスは、高血糖誘発性メタボリックシンドロームの主要なメカニズムを含む。

1. はじめに

2型糖尿病は一般的に栄養過多疾患です。 それは肥満、老化、遺伝的素因および物理的な不活動のような他の要因と共に高い血ブドウ糖によって次第にそして主に引き起こされるインシュリン抵抗性およびインシュリンの分泌の減損によって引き起こされます。 持続的な過剰栄養は、大血管系および微小血管系に毒性のある安定したレベルの高血糖を生成し、糖毒性として知られる効果をもたらす。 酸化ストレスは糖尿病や糖尿病合併症の発症時の糖毒性の病因に寄与すると考えられているが、高血糖による過剰なNADHによる還元ストレスはあまり注目されていない。 このレビューでは、NADHの生産とリサイクルのメカニズムに従うことによって、私は酸化ストレスに続く還元ストレスが糖尿病と糖尿病合併症の発症

2. Euglycemia

100mg/dL未満の正常な血糖値は、すべての組織によるグルコース取り込み速度および肝臓によるグルコース合成速度および腎臓によるより少ない大きさ およそ、ボディの総ブドウ糖の75%は頭脳、赤血球、レバーおよび腸を含むインシュリン敏感なティッシュによって残りは筋肉を含むインシュリン敏感なティッシュによって消費されるが、消費されます。 食後、血ブドウ糖の内容の急速な増加はhyperinsulinemiaとして知られている血のインシュリンの集中の一時的な増加に終ってインシュリンの分泌を、刺激します。 グルコースとインスリンの両方の血中濃度の増加は、肝臓によるグルコース産生を協調的に阻害し、インスリン非感受性組織によるグルコース取込を促進 したがって，栄養刺激時のβ細胞からの適切なインスリン分泌だけでなく，肝臓および末梢組織におけるインスリン作用にも大きく依存する優生血症は厳密に維持されている。

3. NADHおよび還元ストレス

グルコースの好気性破壊からの電子は、主に酸素還元およびATP産生のためにNADHに貯蔵される。 したがって、NADHは還元性化合物であり、過剰量は還元性ストレスを引き起こす可能性がある。 NADHの過剰産生またはNAD+の欠如は、NADHの蓄積を誘導し、NADHとNAD+との間の不均衡をもたらし、偽低酸素症として知られる状態を引き起こす可能性がある。 これは、酸素を効果的に消費することができない状態である。 これにより頻繁に糖尿病に起こると同時に新陳代謝の圧力か新陳代謝シンドロームを引き起こ NADH代謝に密接に関連するGSHおよびNADPHの蓄積もまた、還元的ストレスを誘発する可能性があることに留意すべきである。 ミトコンドリア複合体IはNADHリサイクルの主要な酵素であるため、複合体I機能の障害はNADH蓄積とβ細胞によるインスリン放出の阻害に関連する可能性のある還元的ストレスを誘発する可能性がある。

4. 高血糖、NADHレベルの上昇、およびミトコンドリア電子圧

解糖経路は身体のグルコースのほぼ80％-90％を分解し、ペントースリン酸経路は生理学的条件下で残りの10％-20％を消費する。 高血糖状態の下では、より多くのグルコースは、より多くのピルビン酸およびアセチルCoAを産生する解糖経路を通って流動的になり、より多くのNADH産生 NADHは電子キャリアであるので、それの余分な量によりmitochondrial電子輸送鎖の電子圧力を引き起こします。 これは、グルコキナーゼ（ヘキソキナーゼD）が供給駆動酵素であり、この酵素はグルコース-6-リン酸（G6P）によって阻害されないという点で、肝細胞および膵β細胞に特に当てはまる。 従って、より多くのブドウ糖は解糖およびKrebs周期によって破壊されるより多くのNADHの生産をもたらすより多くのG6P作り出しました。 図1は、膵臓や肝臓などの組織におけるグルコース分解のためにグルコキナーゼを用いてグルコースをリン酸化すると、より多くのNADHを生成することがで

フィギュア1

解糖およびKrebsサイクルを介してグルコースを分解することによってNADHを生成する従来の経路。 ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋リサイクルに関与する酵素を示した。 DLDHはdihydrolipoamide dehydrogenaseの略で、実際にNAD+からNADHを作る各特定の酵素複合体の成分です。

5. NADHによる電子圧とミトコンドリアのスーパーオキシド生成

過剰生成したNADHによって誘起される電子圧は、NADHリサイクルの主要なサイトであるミトコンドリア複合体Iに大きな負担をかけることになる（図2）。 この条件下で、複合体ｉは、偽低酸素状態を改善するために、より多くのＮＡＤＨをＮＡＤ＋に酸化するその能力内で応答する。 錯体iを通るNADHフラックスの固有の性質は、この錯体もプロトンポンピングに関与しているため、より多くのNADHが錯体Iによって酸化されると、より多くのスーパーオキシドが作られ、電子漏れが比例して増加し、酸素を部分的に減少させてスーパーオキシドが得られるということである。 このシナリオは、電子を酸素に輸送するために利用可能なNAD+が少なく、錯体Iおよび錯体IIIから漏れた電子による部分的な還元のために利用可能な酸素が多く、後者はプロトンポンピングにも関与するため、擬低酸素条件下で悪化する可能性がある。 複合体Ｉ ｉとジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼもスーパーオキシドを産生することに留意すべきである。

フィギュア2

電子輸送鎖における複合体ｉによるＮＡＤＨ酸化。 NADHからの電子はCoQとシトクロムcを介して分子酸素に輸送される。 このプロセスには、スーパーオキシドの生産に密接に関連するプロトンポンピングが含まれます。 プロトン勾配によって駆動される複合体ＶによるＡＴＰ合成も示した。

6. スーパーオキシドと酸化ストレス

スーパーオキシドは、高レベルで酸化ストレスを引き起こす可能性のあるすべての活性酸素種の前駆体です。 確立されているように、スーパーオキシドはスーパーオキシドジスムターゼによって過酸化水素に変換することができ、過酸化水素は金属イオンによってヒドロキシルラジカルを形成するために変換することができる。 一方、スーパーオキシドは一酸化窒素と反応して過酸化窒化物（ONOO-）を生成することもできる。 これらの反応性種はすべて、タンパク質、脂質、およびDNAの酸化を引き起こす可能性があります。 その結果、酸化ストレス状態は、還元ストレスから酸化ストレスへの移行を達成する、NADHの高レベルのために完全に開発されています。 従って、reductive圧力は酸化圧力の逆ではないです;それは実際に酸化圧力をもたらします。

7. グリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼおよび代替グルコース代謝経路の阻害

上記で議論されているように、NADHの供給過剰は、ミトコンドリアのスーパーオキシドおよび他の形態のROSの過剰産生につながる可能性がある。 これらのROSはそれから活動的な中心で酸化還元敏感なシステインの残余による酸化修正に非常に敏感であるglyceraldehyde3隣酸塩dehydrogenase(GAPDH)の活動を損なうことがで さらに、高レベルのＮＡＤＨは、ＧＡＰＤＨ活性も阻害するであろう。 このような障害は、集合的にグリセルアルデヒド3-リン酸（G3P）の蓄積を誘導し、解糖とクレブスサイクルを介してグルコース代謝の効率を低下させ したがって、G3Pを含む上記のすべての中間生成物は、解糖経路から分岐する経路によって配置されなければならない（図3）。

フィギュア3

グリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）がROSによって不活性化されたときに過剰なグルコースを処分するために活性化される分岐経路。 これらの5つの代替経路は、図2に示す電子輸送鎖に加えて、ROS産生にリンクされているため、酸化ストレスをさらに悪化させます。 インセットはポリオール経路を示す。 Gapdhが翻訳後修飾によって不活性化されると、灰色領域の経路はもはや効率的にグルコースを分解しないであろう。

8. 分岐オフ経路と酸化ストレス

慢性高血糖条件下で解糖経路を分岐することができる5つの経路がありました（図3）。 これらの経路は、正常血糖条件下でのグルコース代謝においては軽微であり、重要ではないが、高レベルのグルコースをフラックスする主要な経路にな 以下に論じるように、５つの経路は全て、ｒｏｓ産生、酸化ストレス、および糖尿病および糖尿病合併症の病因に関連している。

8.1. ポリオール経路

血糖値が高いと、細胞の代謝経路が変化し、通常は有害な影響をもたらす。 高血糖に応答して活性化される主要な経路はポリオール経路であり、グルコースはアルドースレダクターゼによって還元されてソルビトールを形成し、形成されたソルビトールはソルビトールデヒドロゲナーゼによってフルクトースに変換される。 この経路は、図3(Inset)に示すように、2段階の反応を用いてNADPHをNADHに変換し、NADHとNAD+の間の酸化還元不均衡を引き起こす。 ＮＡＤＨ含有量の増加によりＮＡＤ＋／ＮＡＤＨの比が減少すると、還元応力が続くことがある。 アルドースレダクターゼはグルコースに対して非常に高いKmを有するので、高レベルのグルコースによってのみ活性化することができる。 したがって、この酵素はまた、供給駆動酵素と考えることができる。 高血糖条件下では、ポリオール経路は身体のグルコースの30％以上を利用すると推定されている。 したがって、この経路はまた、還元的ストレスに有意に寄与することができ、糖尿病合併症の病因において重要な役割を果たすと考えられている。

さらに、ポリオール経路の最初の反応（図3挿入）では、NADPHが消費され、NADPHレベルが低くなると還元型のグルタチオン（GSH）も消費されます。 これはグルタチオンのレダクターゼがGSSG（グルタチオンの酸化させた形態）からのGSHを再生するNADPHを必要とするのである。 GSHレベルが低下すると、細胞の抗酸化能力が低下し、高分子を攻撃して酸化的損傷を引き起こす可能性のある活性酸素種のレベルが上昇する可能性 したがって、ポリオール経路は酸化ストレスの源でもある。 また，ソルビトールデヒドロゲナーゼがＮＡＤ＋に対してＧＡＰＤＨと競合するため，ポリオール経路の活性化は解糖経路によるグルコース消費をさらに減少させることを指摘すべきである。 さらに、一酸化窒素シンターゼもNADPHを補因子として使用するので、NADPHのレベルの低下は、一酸化窒素産生の減少をもたらし、それによって血管収縮および血小板凝集を促進する可能性がある。

8.2. ヘキソサミン経路

この経路は解糖経路のフルクトース6-リン酸から分岐する。 フルクトース6-リン酸(Fructose6-phosphate)は、グルタミン-フルクトース6-pアミドトランスフェラーゼ(gfat)の基質であり、この経路の律速酵素である。 GFATはフルクトース6-Pからグルコサミン6-Pを作り、前者はさらにセリンおよびスレオニン残基上のO-GlcNAcを介してタンパク質の翻訳後修飾を触媒する特定のO-GlcNAcトランスフェラーゼの基質であるUDP-N-アセチルグルコサミンに変換される。 この経路を通る増加したグルコース流束は、ROSの生成および酸化ストレスに関与することが示されており、糖尿病合併症に関与していることが示され

8.3. プロテインキナーゼC活性化経路

フルクトース1:6-bisphosphateはtrioseの隣酸塩イソメラーゼの行為の下でglyceraldehyde3隣酸塩に容易に異性化されて前がdihydroxyacetoneの隣酸塩およびglyceraldehyde3隣酸塩を形作るために破壊できます。 グリセルアルデヒド3-リン酸の蓄積は、プロテインキナーゼC（PKC）の活性化剤であるジアシルグリセロールの合成を増加させることができる。 ＰＫＣ活性化は、ＴＧＦ−１、エンドセリン−１、ＮＦ−Ｂ、および血管内皮増殖因子の含有量の上昇に関与することが知られており、また、分子酸素の１電子還元を触媒してスーパーオキシドを形成するＮＡＤＰＨオキシダーゼによってＲＯＳ産生を誘導することも知られている。 機構的には、PKCはサブユニットをリン酸化することによってNADPHオキシダーゼを活性化し、このサブユニットがサイトゾルから膜への転座を誘発し、他の成分と組み立て、酸素からスーパーオキシドを作ることができる活性NADPHオキシダーゼを形成することが確立されている。 PKC活性化はまた、Akt依存性酸化窒素シンターゼ機能を阻害することにより、インスリン抵抗性を誘導することができます。

8.4. Advanced Glycation End Products(AGEs)

ポリオール経路に加えて、この経路は高血糖条件下での酸化ストレスの主要なメカニズムであると考えられている。 高レベルのグルコースは、gapdh機能が損なわれると、グリセルアルデヒド3-リン酸からメチルグリオキサールの形成を誘導することができる。 メチルグリオキサールは、タンパク質上のアミノ基の糖化を介してタンパク質を修飾することができる。 主な製品の一つは、糖尿病のためのバイオマーカーとして使用されている糖化ヘモグロビン（Hba1C）です。 従って、この非酵素的プロセスは蛋白質機能を非常に損なうことができます。 さらに、この糖化経路は、ＲＯＳを遊離し、Ａｇｅｓの細胞表面受容体の発現を上方調節し、ＮＦ−Ｂシグナル伝達経路および慢性炎症の活性化をもたらすことが知られ

8.5. グリセルアルデヒド自己酸化経路

この経路はまた、解糖経路におけるグリセルアルデヒド3-リン酸から分岐する。 グリセルアルデヒド3-リン酸は、フルクトース1から形成される。:この酵素は、アルドース(aldose)による6-ビスホスペートである。 特定の条件下では、グリセルアルデヒド3-リン酸は、糖尿病における過酸化水素およびα-ケトアルデヒドを生成することができるプロセスである自動酸化を受けることができる。

9. 酸化ストレス、糖尿病、および糖尿病合併症

上記のように、ROSおよび酸化ストレスのすべての原因は、高血糖およびNADH過剰産生に遡ることができる。 したがって、慢性高血糖は必然的に酸化ストレスにつながる慢性還元ストレスを引き起こすであろう。 ROS産生は上記の経路の共通の特徴であるため、慢性酸化ストレスは確かに糖尿病および糖尿病合併症の発症において中心的な役割を果たす。 実際、ＲＯＳは、インスリン抵抗性を誘導し、インスリン合成を損ない、β細胞インスリン分泌を損ない得ることが報告されている。 さらに、酸化圧力のbiomarkersは酸化圧力とインシュリン抵抗性およびインシュリンの分泌の減損間の正の相関関係を示すインシュリン抵抗性かインシュリンの分泌の減損を表わす個人で高められるために示されていました。 さらに、ROSが網膜症、神経障害、心筋症、および腎症を含む糖尿病合併症の病因に関与していることも多数の研究によって確立されている。 酸化ストレスがNADHに課された還元ストレスに由来することを考えると、高血糖誘発還元ストレスを減衰させることは、糖尿病および糖尿病合併症の発症を予防するための潜在的な治療アプローチを提供する可能性がある。

10. 結論

持続的な高血糖は非常に毒性があります。 インスリン抵抗性を誘導するだけでなく，すいβ細胞によるインスリン分泌を阻害する。 時間の経過とともに、高血糖は、大血管系および微小血管系に有害な影響を及ぼす。 図4は、このレビューで議論された経路と、NADH、ROS、および酸化ストレスを介した慢性高血糖におけるそれらの病原性の役割を概略的に要約しています。 高血糖がクレブス周期に供給するアセチルCoAの余分な生産の結果として余分なNADHを作る、mitochondrial電子輸送の鎖は重い電子圧力の下にこうしてある。 したがって、ミトコンドリアによる過剰生産されたNADHの酸化は必然的により多くのスーパーオキシドおよびそれ故により多くのROSの生産につながり、GAPDHを攻撃して不活性化する可能性がある。 これはグリセルアルデヒド3隣酸塩の解糖代謝物質の上流の蓄積を誘発し、すべてがROSの生産につながり、それ故に酸化圧力の大きさを増加する したがって，還元的ストレスに続いて酸化的ストレスが慢性高血糖条件下での糖毒性の主要なメカニズムとして役立つ可能性がある。 ROSの生産の付随の増加のないmitochondriaによるNADHの酸化の増加は糖尿病および糖尿病性の複雑化のための潜在的な治療上のアプローチであるかもしれません。

フィギュア4

高血糖は、GAPDH活性を阻害するNADHおよびミトコンドリアROSの過剰産生を誘導する。 この阻害は、糖尿病および糖尿病合併症の発症に関与する糖毒性に関与するROSをさらに産生する代替グルコース代謝経路を活性化する。 等: 電子輸送鎖。

利益相反

著者は、この論文の出版に関して利益相反はないと宣言しています。

謝辞

梁ジュンヤンは、国立神経障害脳卒中研究所（R01NS079792）からの助成金によって部分的にサポートされています。