November2013での幸運な出来事は、重度の疲労、頭痛、驚異的な洞痛とのソニア-ドリンガーの闘いの始まりを示しました。 「私は単核球症を患っているように感じました」と彼女は言います。 “私は何時間も寝て、目が覚めたとき、私はもっと眠る必要があるように感じました。”
Dolinger、当時39歳は、癌患者の世話を目的としてメリーランド大学の修士看護プログラムに在籍していました。 彼女はわずか5歳の最年少の母親であり、卵巣癌で死亡したばかりの母親のフルタイムの介護者でした。 「私は疲労を悲しみやストレスに帰そうとしましたが、がんはいつも私の心の奥にありました」と彼女は言います。
彼女はプライマリケア医を訪問し、Dolingerの耳の近くでリンパ節の腫れを発見した。 血液検査では白血球数が高いことが明らかになった。 彼女の症状の底に到達するために必死、Dolingerは、ノードのいずれかを削除し、テストするために耳、鼻、喉の専門家に尋ねました。 診断: 慢性リンパ球性白血病（CLL）、リンパ球の癌、または骨髄で始まり、血と時々リンパ節に移住するB細胞。
CLLは、米国癌協会によると、米国で毎年20,000人以上を襲っており、女性よりも多くの男性に影響を与えています。 いくつかの研究では、ベトナム戦争で使用された有毒な除草剤であるエージェントオレンジにさらされた人々は、CLLを発症するリスクが高いことが示唆されています。 他の人は遺伝的危険因子を指摘しています: CLLを持つ第一度の親戚を持っている人は、病気を発症する可能性が2〜4倍高くなります。 しかし、Dolingerを含むCLLを持つほとんどの人にとって、この病気は悪い手を配られていることに起因しています。
CLLでは、白血病細胞は骨髄内にゆっくりと蓄積し、最終的には正常な白血球、赤血球、血小板が密集します。 CLLの認刻極印が異常なbloodworkであるので、ほとんどの患者は定期的な検査の間に偶然病気がほとんどあることを発見します。 「私が私の患者に使っている類推は、白血病細胞はあなたの庭で成長している雑草のようなものだということです。 それは雑草のぎっしりいっぱいだ場合は、良いものを介して成長することはできません、”博士デビッドL.ポーター、医学のPerelman学校で白血病ケア卓越性のJodiフィッシャーホロウィッツ教授とフィラデルフィアのペン医学で細胞療法と移植のディレクターは述べています。
歴史的に、医師はCLLを治療選択肢が限られている難病と考えていましたが、いずれも治癒的ではありませんでした。 患者は、最終的に再発する前に、時には長年にわたって、初期治療に反応したか、または初期治療（難治性CLL）の6ヶ月以内に疾患が悪化した。 今、医師は半ダース以上の化学療法フリーレジメンを含む、CLLと戦うために彼らの武器にこれまで以上に多くのツールを持っています。
“CLLの治療風景は、再発した疾患を持つ人々だけでなく、最前線の治療を受けている人々の両方のために、過去十年間で劇的に変化しました”とヒューストンのテキサス大学MD Anderson Cancer Centerの白血病学科の准教授であるNitin Jain博士は述べています。 “単一薬剤および併用レジメンを含む標的療法の開発により、患者はより耐久性のある寛解とより良い生活の質を達成しています。”
科学者たちは、CLLを引き起こす原因や、CLLの進行を決定的に止める方法をまだ完全には理解していません。 彼らは、CLLが治療後にしばしば戻る理由、または何人かの患者がまったく反応しない理由を知りません。 多くの人々は幾年もの間再発病気を経験し、多数の処置のコースを要求します。 幸いなことに、新しい治療オプションと併用療法では、CLLは難治性慢性疾患から一度行われる癌にますます移行しています。
治療オデッセイ
Dolingerのような患者がCLL診断を受けると、彼らはしばしば彼らの未来が消去されているように感じます。 “”難病”という言葉を聞くことは、腸の中でキックを得るようなものでした”とDolinger氏は言います。
インターネットで答えを探した後、DolingerはImbruvica（ibrutinib）と呼ばれる潜在的に治癒的な治療法について学びました。 “私は彼がホスピスにいた間、Imbruvicaを取った患者について読んで覚えています。 数週間以内に彼は彼の人生を取り戻しました”とDolingerは言います。 “それは私に希望を与えた。”
彼女は、CLLのベテラン患者がすべて同じことを言ったオンラインサポートグループに参加しました。 二ヶ月以内に、DolingerはワシントンD.C.のGeorgetown The Lombardi Comprehensive Cancer Centerの血液学/腫瘍学部門の副チーフであるBruce Cheson博士の前に座っていました。 Chesonは何十年もの間CLL患者を治療してきましたが、Dolingerの最初の訪問の間、彼は何もしないことが最善のコースであると彼女に言いました。 彼は彼女の疲労を軽減し、彼女の血中濃度を監視するためにチェックインスケジュールに彼女を置くために、注意欠陥多動性障害のための薬である
乳房、前立腺、肺などの固形腫瘍とは異なり、早期発見と即時治療に焦点を当てているが、CLLの第一選択のアプローチは時々見て待つことである。 1980年代と1990年代にさかのぼると、いくつかの研究では、診断時にCLLを治療することによる生存上の利益は報告されていません。 「あまりにも早く治療に入ると、何の利益もなく患者を毒性にさらす危険性があります」と、カリフォルニア州ドゥアルテのCity of Hopeの血液学者-腫瘍医
医師は、慢性リンパ球性白血病に関する国際ワークショップによって確立されたガイドラインに従って、疾患進行の証拠に基づいて治療する決定を 要因は事をのような含んでいます、リンパ節、脾臓またはレバーを拡大して下さい;減らされた血および血小板数; 自己免疫の溶血性貧血の証拠;および衰弱させる、インフルエンザそっくりの徴候。
治療の時が来たとき、医師は次のような薬の選択肢をたくさん持っています:
- フルダラ（フルダラビン）、ベンデカ（ベンダムスチン）およびシトキサン（シクロホスファミド）などの化学療法。
- 標的療法—ImbruvicaおよびZydelig（idelalisib）などの癌細胞の増殖経路を遮断するキナーゼ阻害剤、およびVenclexta（venetoclax）などの細胞増殖および細胞死を調節するBCL-2タンパク質。
- リツキサン（リツキシマブ）、アルゼラ（ofatumumab）、Gazyva（obinutuzumab）など、疾患に寄与するB細胞の表面上の特定のタンパク質（CD20）に結合し、細胞を死滅させるモノクローナル抗体。
71歳のテリー-エバンスが2000年にCLLの診断を受けたとき、最も効果的な治療選択肢は化学免疫療法（フルダラ、Cytoxan、Rituxanの三薬カクテル、より一般的にはFCRとして知られている）と骨髄移植であった。 カリフォルニア州ロングビーチ市のコンピュータ技術マネージャーであるエヴァンスは、何年もの間、ほとんど症状がなく航海しました。
“私は、治療を必要としない患者の20％から30％の幸運の一部であると仮定しました”と彼は言います。 エヴァンズは2005年に引退した。 その後、2007年に、彼の白血球数は一ヶ月以内に倍増しました。 それは翌月に再び倍増しました。 彼は寝汗、疲労、筋肉の衰弱を経験し始め、体重を減らしました。 “私はとても弱かったので、シャワーの後に座って乾かしなければなりませんでした”と彼は言います。
その時、彼は専門家に会うことを決めた。 エヴァンスは自己免疫性溶血性貧血、免疫系が独自の赤血球を攻撃するCLLの合併症を開発していたことが判明しました。 「医者は顕微鏡の下で私の血を見て、私を病院に入院させました」とEvans氏は言います。 “私が入って来なかったら、医者は言った、私は48時間以内に死んでいただろう。彼の自己免疫状態が制御されると、Evansはnavitoclax（以前はABT-263）、Bendeka、およびRituxanと呼ばれるBCL-2阻害剤を調査する3つの薬物臨床試験に参加しました。 彼の血中濃度はすべて治療中に正常に戻ったが、レジメンは彼の肝臓酵素に大混乱をもたらし、彼は試験から脱落することを余儀なくされた。
二年後、彼はアルツェラとImbruvicaを比較する別の試験に入学しました。 彼は裁判の両方のグループに参加し、その後再び再発した。 2017年5月、エヴァンズは3度目の裁判に参加し、インブルヴィカに留まり、ヴェンクレスタを追加した。 「併用療法で1ヶ月以内に、私の血液数は8年間で最低でした」とEvans氏は言います。 「私の医者は、最小残留疾患（MRD）のテストを行い、100,000細胞でテストし、体内にCLLを見つけることができませんでした。”
このような治療法は、CLL患者の標準であるが、治療された患者の間でMRDの証拠もますます一般的になってきている。 Dolingerが2016年11月に治療プールに足を浸した頃には、CLLの化学療法レジメンは支持を失い、Evansの最新の薬物カクテルのような新規薬剤が標準療法になっていました。 複数の調査はこれらの代理店が少数の毒性の心配のよりよい結果を作り出したことを報告しました。
標的型攻撃の開始
Imbruvicaなどの標的療法は、時間の経過とともに感染率を低下させ、患者の免疫系を再構成するのに役立つ可能性があるという証拠 博士のような専門家。 ジョン-アラン、ニューヨーク-プレスビテリアンとニューヨーク市のウェイルコーネル医学で血液学と医学腫瘍学の部門の医学の助教授は、インブルビカは、特に、治療された患者が一般集団の平均余命に近づくことができるCLLの自然史を変えるのに非常に効果的であると主張している。
7月に、新たにCLLと診断された500人以上の患者を対象とした試験では、ImbruvicaとRituxanの組み合わせが、約3年後の参加者の89.4％で72と比較して白血病の進行を伝統的な化学療法の組み合わせを受けた人の9％—FCR。 さらに、3年間で、組み合わせを受けた人々の98.8％が、伝統的な治療を受けた人々の91.5％と比較された。
現在、研究者はImbruvicaとVenclextaを組み合わせた併用療法を調査しており、Evansが服用しているのと同じ養生法です。 2019New England Journal Of Medicineの研究では、12サイクルの併用薬の後、参加者の88％が癌の徴候を示さず、61％が検出不可能なMRDで寛解したと報告されています。 研究者はまた、Imbruvica、Venclexta、Gazyvaの3つの薬物療法が応答をさらに強化できるかどうかをテストしています。
「欠点は、これらの選択肢の多くが生涯にわたる治療法であり、すべての選択肢がある程度の毒性をもたらすことです」とPorter氏は言います。 “そのため、”見て待つ”が優先される最初の行の戦略です。”CLLには、急速に成長するものと遅い成長するものの二つのタイプがあるので、密接に監視することが重要です。 両方のタイプの患者は診療所で似ていますが、異なる血液、遺伝的およびタンパク質マーカーを持っています。
これらのマーカーは、どの患者が最も進行する可能性が高いかだけでなく、どのような治療法が最もうまくいくかを医師が特定するのに役立ちます。 「これらのリスク機能のいくつかは、時間の経過とともに変化し、異なるエージェントに応じて変化します」とSiddiqi氏は述べています。 “だから、患者が治療を開始する前に、薬を切り替えたり、新しい治療に行く、彼らは再び予後マーカーをチェックして取得する必要があります。”
待ち時間が終わったとき、最良の初期治療は、患者の年齢、医療上の問題、治療の理由、および個人的な好みに依存する。 何人かの患者は注入より口頭薬剤を好みます、他は終生療法を避けたいと思い、まだ他に副作用のための低い許容があります。 「そのため、これらのさまざまなオプションを考慮して、治療法を選択して選択し、調整することができます」とAllan氏は言います。
Dolingerの時代が到来したとき、彼女は白血病&リンパ腫協会のシニア・キャンペーン・マネージャーとしてフルタイムで働いていた。 彼女は臨床試験の研究を開始し、医師の指導を受けて、Gazyva、Imbruvica、Venclextaを調査するオハイオ州立大学で3つの薬物試験に登録しました。 「それは決定的な停止点を持つ最初の臨床試験の1つでした：16ヶ月」とDolingerは言います。 “私は別の状態で治療を受けるつもりだった子供たちに言った、と私は戻ってくると良くなるだろう—それは私が本当に信じていたものです。”
しかし、彼女の治療スペースへの進出は悲惨でした。 ほとんどの患者と同様に、DolingerはGazyvaの最初の投与後に注入反応を起こした。 癌性細胞が大挙して死滅するにつれて、患者はしばしば吐き気、インフルエンザ様症状および胸部の圧迫感を経験する。 彼女の最初の治療の夜、Dolingerは汗でびしょ濡れになった彼女のホテルの部屋で目が覚め、熱っぽいとすべての上に傷つけました。 “私はERにまっすぐに向かった”と彼女は言う。 “私は治療から重大な肝障害を持っていたので、彼らは観察のために私を開催しました。 それから私は敗血症になり、私の肺の一つが崩壊しました。”
Dolingerは反応から回復し、白血球数が正常範囲に低下していることを発見し、試験を続けた。 彼女の最初の治療から6ヶ月後、骨髄生検は彼女のシステムに病気の証拠を示さなかった—彼女の細胞の90％が試験の開始時にCLL陽性であった。 彼女は16ヶ月のトライアルを完了しました。 彼女は試験後にMRD陰性の状態を維持したが、感染症から副腎不全までの重篤な副作用を経験し、通年続いた。 “私はちょうど今、再び正常に感じ始めています”と彼女は言います。
大きな疑問符
CLLを持つすべての患者は、異なる疾患の軌道を持っています。 何人かの患者は何十年も見て待っています。 他は化学療法または目標とされた処置の最初の処置を受け取り、無期限に寛解に入ります。 しかし、典型的なCLLコースには、治療が散在する無病寛解の期間が含まれます。
どのcamp患者に該当するかにかかわらず、長期的な転帰に関するデータは欠けている。 「Imbruvicaのようなこれらの新しい薬剤のいくつかは2010以来しか存在していないので、長期的で継続的な治療の効果が何であるかはわかりません」とAllan氏は 「さらに、これらの治療法の多くは、有効である限り、無期限に使用されます。 毎年cost100,000以上の費用で、それは途方もなく高価です。”
治療がうまくいっても、患者はしばしば再発する。 それが起こるとき、キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法が選択肢であり得る。 この治療法では、医師は人の
T細胞を除去し、CD19と呼ばれるCLL特異的タンパク質を認識するように再設計し、それらを患者に戻して癌細胞と戦 しかし、生涯にわたる標的療法とは異なり、CAR-T細胞療法は1回限りの治療であり、これは引き続き試験され、治療連鎖をさらに押し上げられる可能性が高い治療法です。
「他の選択肢のない難治性の高い患者には驚異的な結果がありました。 何人かの患者は、自分の体に検出可能な病気がなく、何年も出ています」とAllan氏は言います。 最大の問題：患者のわずか25％から35％が持続的な寛解を達成するか、または合理的な時間のために癌の兆候はありません。
それらの数字でさえシフトし始めています。 City of Hopeでは、Siddiqiのチームは、難治性CLLを有する23人の患者を中央値で追跡し、それらの80％以上が約45％の完全寛解で全体的な寛解を達成し、約70％がCAR-T細胞を受けてから一ヶ月以内に血液および骨髄生検においてMRD陰性の結果を示したことを発見した。 これらの結果は、三、六、九ヶ月のフォローアップで耐久性があり、三人の患者は現在、再発することなく一年以上続いています。 「現在、Car-T細胞療法とImbruvicaを組み合わせることで、より良い応答が得られるかどうかを調査しています」とSiddiqi氏は言います。
その間に、DolingerやEvansのような人々は、彼らがロシアンルーレットをプレイしているように少し感じています。 Dolingerの裁判は2018年2月に終結し、彼女はそれ以来彼女の免疫システムを強化することに焦点を当ててきました。 エバンスはほぼ14ヶ月間Imbruvica/Venclextaレジメンにあり、彼の血液マーカーは正常範囲に残っています。 “しかし、私はいつも私が再び再発する場合に備えて、一歩先を見ています”と彼は言います。
科学者たちはますます希望の理由があると信じています。 これらのより新しい、より強力な薬剤はまだ治癒的であることが知られていないが、難治性CLLを有する患者の数は減少し始めている。 「新しい薬剤に対しても抵抗性を発症する患者はまだありますが、CLL患者の割合はますます小さくなっています」とPorter氏は言います。
新しいより良い治療法の導入により、CLLは生涯にわたる治療を必要とする慢性疾患から、医師が根絶できる癌へと徐々に変化しています。 「まだそこにいるかどうかはわかりませんが、潜在的に治癒することを考え始めることができると思います」とPorter氏は言います。
EvansやDolingerのような人々は、原因を擁護し、臨床試験に参加し、新しい治療法についての意識を高め、治療に向けた研究を進めるための資金を集めています。 2008年に治療を開始して以来、エバンスは、サポートグループの設定で新たに診断され、難治性疾患の患者を支援してきました。 Cll Societyとの仕事を通じて、エバンスは米国全体で31以上のCLL固有のサポートグループの章を設立するのを助けました。 そしてカナダの二つ。 “トレーニング支援グループのファシリテーターは、私にとって第二のキャリアのようになっています”と彼は言います。
白血病&リンパ腫協会での彼女の仕事を通じて、DolingerもCLLの世界でキャリアを持っています。 彼女のために、それは傍観者に座っているのではなく行動を起こすことです—そしてそれは家族の事件になっています。 「私の息子たちは、CLLの研究のために60,000ドルをまとめて調達しました」と彼女は言います。 “それはお母さんを助けるために何かをする彼らの方法です。”